FALVAX 2,5 mg
PLIVA LACHEMA A.S.
2,5mg
L02BG04–Antagonisti hormonali si substante inrudite inhibitori enzimatici
Letrozolum
Compr. film.
Cutie cu blist. PVC-PE-PVDC/Al x 14 compr. film.
18 luni
• Falvax 2,5 mg - (Cutie cu blist. PVC-PE-PVDC/Al x 28 compr. film.)
• Falvax 2,5 mg - (Cutie cu blist. PVC-PE-PVDC/Al x 30 compr. film.)
• Falvax 2,5 mg - (Cutie cu blist. PVC-PE-PVDC/Al x 100 compr. film.)
2,5mg
L02BG04–Antagonisti hormonali si substante inrudite inhibitori enzimatici
Letrozolum
Compr. film.
Cutie cu blist. PVC-PE-PVDC/Al x 14 compr. film.
18 luni
Alte moduri de comercializare ale acestui medicament
• Falvax 2,5 mg - (Cutie cu blist. PVC-PE-PVDC/Al x 14 compr. film.)• Falvax 2,5 mg - (Cutie cu blist. PVC-PE-PVDC/Al x 28 compr. film.)
• Falvax 2,5 mg - (Cutie cu blist. PVC-PE-PVDC/Al x 30 compr. film.)
• Falvax 2,5 mg - (Cutie cu blist. PVC-PE-PVDC/Al x 100 compr. film.)
Alte produse de la PLIVA LACHEMA A.S.
Falvax 2,5 mg • Falvax 2,5 mg • Mostrafin • Falvax 2,5 mg • Falvax 2,5 mg •Alte produse cu codul ATC: L02BG04
Letrozol polpharma 2,5 mg • Estronal 2,5 mg • Elozora 2,5 mg • Elozora 2,5 mg • Elozora 2,5 mg • Letrozole medico uno 2,5mg • Letrozol teva 2,5 mg • Etruzil 2,5 mg •Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA
COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Falvax 2,5 mg, comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine letrozol 2,5 mg.
Excipienţi:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 64 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA
FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare ocru, marcate cu ,,LT” pe o faţă şi cu ,,2” pe
cealaltă faţă.
4. DATE
CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
•
Tratamentul adjuvant al cancerului mamar cu receptori hormonali prezenţi, în stadiu incipient,
la femei în postmenopauză.
•
Tratamentul adjuvant extins al cancerului mamar hormono-dependent în stadiu incipient la
femeile în postmenopauză la care s-a administrat anterior terapie adjuvantă standard cu
tamoxifen timp de 5 ani.
•
Tratamentul de primă intenţie al cancerului mamar hormono-dependent în stadiu avansat la
femei în postmenopauză.
•
Tratamentul cancerului mamar în stadiu avansat la femeile aflate în postmenopauză naturală sau
indusă artificial, după recădere sau progresia bolii, care au fost tratate anterior cu antiestrogeni.
Nu s-a demonstrat eficacitatea administrării medicamentului la paciente cu cancer mamar fără
receptori hormonali.
4.2 Doze
şi mod de administrare
Paciente adulte şi vârstnice:
Doza recomandată de Falvax este de 2,5 mg o dată pe zi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele
vârstnice.
1
În schema de tratament adjuvant, se recomandă ca tratamentul să fie continuat timp de 5 ani sau până
la apariţia recăderii. În schema de tratament adjuvant, experienţa clinică este disponibilă pentru o
durată a tratamentului de 2 ani (mediana duratei de tratament este de 25 luni).
În schema de tratament adjuvant extins, experienţa clinică este disponibilă pentru o durată a
tratamentului de 4 ani (mediana duratei de tratament).
La pacientele cu boală în stadiu avansat sau metastazată, tratamentul cu Falvax trebuie continuat până
la apariţia dovezilor de progresie a bolii.
Copii şi adolescenţi:
Nu este cazul.
Paciente cu insuficienţă hepatică şi/sau renală:
Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele cu insuficienţă renală şi clearance al creatininei peste 30
ml/min.
Datele referitoare la cazurile de administrare a medicamentului la pacientele cu insuficienţă renală şi
clearance al creatininei sub 30 ml/min sau la pacientele cu insuficienţă hepatică severă sunt
insuficiente (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2 ).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
Status endocrin de premenopauză, sarcina şi alăptarea (vezi pct. 4.6 Sarcina şi alăptarea şi pct. 5.3
,,Date preclinice de siguranţă”).
4.4 Atenţionări speciale şi precauţii speciale pentru utilizare
La pacientele la care statusul de post menopauză nu este clar, este necesară dozarea LH, FSH şi/sau
estradiol înainte de instituirea tratamentului în vederea stabilirii clare a statusul de post menopauză.
Insuficienţa renală
Nu s-a studiat administrarea letrozolului la un număr suficient de paciente cu un clearance al
creatininei sub 10 ml/min. Raportul risc/beneficiu trebuie evaluat cu atenţie înainte de începerea
tratamentului.
Insuficienţa hepatică
S-a studiat administrarea letrozolului doar la un număr limitat de paciente cu boală nemetastazică cu
diferite grade de afectare a funcţiei hepatice: insuficienţă uşoară până la moderată şi severă. La
voluntari de sex masculin cu insuficienţă hepatică severă (ciroză hepatică şi clasă C Child-Pugh) dar
care nu aveau cancer valorile expunerii sistemice şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare au fost de 2-3 ori mai mari comparativ cu cele obţinute la voluntarii sănătoşi. De aceea,
Falvax trebuie administrat cu precauţie şi după evaluarea atentă a raportului risc potenţial/beneficiu
terapeutic la astfel de paciente (vezi pct. 5.2).
Efecte la nivel osos
Letrozolul este un medicament potent în ceea ce priveşte efectul de scădere a concentraţiei plasmatice
de estrogeni. În schemele de tratament adjuvant şi adjuvant extins, mediana duratei de urmărire de 30
luni şi, respectiv, de 49 luni nu este suficientă pentru a se evalua complet riscul de apariţie a fracturilor
asociat utilizării pe termen lung a letrozolului. Densitatea minerală osoasă la femeile cu antecedente de
osteoporoză şi/sau fracturi sau care prezintă risc crescut de apariţie a osteoporozei trebuie evaluată
prin osteodensitometrie înainte de începerea tratamentului adjuvant şi adjuvant extins şi trebuie
efectuată monitorizarea acestora pentru diagnosticarea precoce a osteoporozei în timpul şi după
2
tratamentul cu letrozol. Trebuie început tratamentul sau profilaxia osteoporozei după cum este cazul
precum şi monitorizarea atentă (vezi pct. 4.8).
Atenţionări datorate excipienţilor
Acest medicament contine lactoză, de aceea, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile clinice referitoare la interacţiunea cu cimetidina şi warfarina au indicat că administrarea
concomitentă a acestora cu letrozolul nu a determinat nici o interacţiune medicamentoasă
semnificativă clinic.
În plus, o analiză a bazei de date obţinute din studiile clinice nu a indicat nici o interacţiune
semnificativă clinic cu alte medicamente prescrise în mod curent.
Până în prezent, nu exista experienţă clinică referitoare la utilizarea letrozolului în asociere cu alte
chimioterapice anticanceroase.
Letrozolul inhibă in vitro izoenzimele 2A6 şi, moderat, 2C19 ale citocromului P450. De aceea,
administrarea concomitentă a medicamentelor a căror eliminare este dependentă în principal de aceste
izoenzime şi care au un indice terapeutic mic trebuie făcută cu precauţie.
4.6 Sarcina
şi alăptarea
Femei în perioada de perimenopauză sau cu potenţial fertil
La femeile cu potenţial fertil (adică femei în perioada de perimenopauză sau intrate recent
înpostmenopauză), medicul trebuie să discute despre necesitatea unui test de sarcină înainte de
iniţierea tratamentului cu letrozol şi a metodelor adecvate de contracepţie până când statusul de post
menopauză este stabilizat (vezi pct.4.4 si 5.3).
Sarcina
Este contraindicată administrarea letrozolului la femei în timpul sarcinii (vezi pct.4.3 si 5.3).
Alăptarea
Este contraindicată administrarea letrozolului la femei în perioada de alăptare (vezi pct.4.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Deoarece s-a observat apariţia oboselii şi ameţelilor în cazul utilizării letrozolului, iar somnolenţa a
fost raportată mai puţin frecvent, se recomandă precauţie în cazul conducerii vehiculelor sau al
folosirii utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Letrozolul a fost în general bine tolerat pe parcursul tuturor studiilor, ca tratament de primă şi de a
doua intenţie al cancerului mamar în stadiu avansat şi ca tratament adjuvant al cancerului mamar în
stadiu incipient. Aproximativ o treime dintre pacientele tratate cu letrozol în cadrul schemelor de
tratament pentru cancer metastatic, aproximativ 70-75% dintre pacientele tratate în cadrul schemei de
tratament adjuvant (atât cele din cadrul braţului de tratament cu letrozol cât şi cele din cadrul braţului
de tratament cu tamoxifen) şi aproximativ 40% dintre pacientele tratate în cadrul schemei de tratament
adjuvant extins (atât cele din cadrul braţului de tratament cu letrozol cât şi cele din cadrul braţului de
tratament cu tamoxifen) au prezentat reacţii adverse. În general, reacţiile adverse observate sunt, în
3
principal, de intensitate uşoară sau moderată. Majoritatea reacţiilor adverse pot fi atribuite
consecinţelor farmacologice normale ale deficitului estrogenic (de exemplu bufeurile).
În studiile clinice, reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost bufeurile, artralgia, greaţa şi
oboseala. Multe reacţii adverse pot fi atribuite consecinţelor farmacologice normale ale deficitului
estrogenic (de exemplu bufeurile, alopecia şi sângerarea vaginală).
În cazul utilizării schemei standard de tratament adjuvant cu tamoxifen, după o urmărire mediană de
28 de luni s-au raportat următoarele evenimente adverse, indiferent de relaţia de cauzalitate a
acestora, semnificativ mai frecvent în cazul administrării letrozolului decât în cazul administrării
placebo – bufeuri (50,7% faţă de 44,3%), artralgii/artrită (28,5 % faţă de 23,2%) şi mialgii (10,2% faţă
de 7%). Majoritatea acestor evenimente adverse s-a observat în timpul primului an de tratament. A
existat o incidenţă mai mare dar nesemnficativă a osteoporozei şi a fracturilor osoase la pacientele
tratate cu letrozol decât la pacientele la care s-a administrat placebo (7,5% faţă de 6,3% şi, respectiv,
6,7% faţă de 5,9%).
Într-o analiză actualizată a schemei de tratament adjuvant extins cu o durată mediană de 47 de luni
pentru letrozol şi 28 de luni pentru placebo, următoarele evenimente adverse, indiferent de relaţia de
cauzalitate a acestora, au fost raportate mai des la letrozol decât la placebo: bufeuri (60,3% faţă de
52,6 %), artralgii/artrită (37,9 % faţă de 26,8%) şi mialgii (15,8% faţă de 8,9%). Majoritatea acestor
evenimente adverse a fost observată în primul an de tratament. La pacienţii din grupul cu placebo, care
au fost trecuţi la tratamentul cu letrozol, s-a observat acelaşi tipar al evenimentelor adverse. S-a
observat o incidenţă mai mare a osteoporozei şi fracturilor osoase la pacienţii trataţi cu letrozol decât
la cei la care s-a administrat placebo (12,3% faţă de 7,4 % respectiv 10,9% faţă de 7,2%) la orice
moment după randomizare. La pacienţii trecuţi la tratamentul cu letrozol, osteoporoza nou
diagnosticată a fost raportată la 3,6 % dintre pacienţi în timp ce fracturi au fost raportate la 5,1 %
dintre pacienţi.
În cazul utilizării schemei de tratament adjuvant, s-au raportat următoarele evenimente adverse,
indiferent de cauza acestora, în orice moment după randomizare în cadrul grupului de tratament cu
letrozol şi, respectiv, în cadrul grupului de tratament cu tamoxifen: evenimente trombo-embolice
(1,5% faţă de 3,2%, P<0,001), angină pectorală (0,8% faţă de 0,8%), infarct miocardic (0,7% faţă de
0,4%) şi insuficienţă cardiacă (0,9% faţă de 0,4%, P=0,006)
Următoarele reacţii adverse determinate de administrarea medicamentului, prezentate în Tabelul 1, au
fost raportate în cadrul studiilor clinice şi după punerea pe piaţă a letrozolului:
Tabelul 1
Reacţiile adverse sunt clasificate în ordinea frecvenţei, mai întâi cele mai frecvente, utilizând
următoarea convenţie: foarte frecvente ≥10%, frecvente ≥1% şir <10%, mai puţin frecvente ≥0,1% şi
<1%, rare ≥0,01% şi <0,1%, foarte rare <0,01, inclusiv raportări izolate.
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente:
infecţii ale tractului urinar
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (inclusiv chisturi şi polipi)
Mai puţin frecvente:
durere tumorală (nu este cazul pentru schemele de tratament adjuvant
şi adjuvant extins)
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente:
leucopenie
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente:
anorexie,
creşterea apetitului alimentar, hipercolesterolemie
Mai puţin frecvente:
edeme generalizate
4
Tulburări psihiatrice
Frecvente:
depresie
Mai puţin frecvente:
anxietate inclusiv nervozitate, iritabilitate
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente:
cefalee,
ameţeli
Mai puţin frecvente:
somnolenţă, insomnie, afectarea memoriei, disestezie inclusiv
parestezie, hipoestezie, tulburări ale gustului, accident vascular
cerebral
Tulburări oculare
Mai puţin frecvente:
cataractă, iritaţie oculară, vedere înceţoşată
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente:
palpitaţii, tahicardie
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente:
tromboflebită inclusiv tromboflebită superficială şi profundă,
hipertensiune arterială, evenimente cardiace ischemice
Rare: embolie
pulmonară, tromboză arterială, accident vascular cerebral
ischemic
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente:
dispnee, tuse
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente:
greaţă, vărsături, dispepsie, constipaţie, diaree
Mai puţin frecvente:
durere abdominală, stomatită, xerostomie
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente:
creşterea valorilor concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte Frecvente: transpiraţie abundentă
Frecvente: alopecie,
erupţii cutanate inclusiv erupţii cutanate eritematoase,
maculo-papulare, psoriaziforme şi veziculare
Mai puţin frecvente:
prurit, xerodermie, urticarie
Necunoscute: angioedem, reactii de tip anafilactic
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente:
artralgii
Frecvente:
mialgii,
durere
osoasă, osteoporoză, fracturi osoase
Mai puţin frecvente:
artrită
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente:
creşterea frecvenţei micţiunilor
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente:
sângerare vaginală, hipersecreţie vaginală, uscăciunea mucoasei
vaginale, mastodinie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente:
bufeuri, oboseală inclusiv astenie
Frecvente:
stare
generală de rău, edeme periferice
Mai puţin frecvente:
febră, uscăciunea mucoaselor, sete
Investigaţii diagnostice
5
Frecvente:
creştere în greutate
Mai puţin frecvente:
scădere în greutate
4.9 Supradozaj
S-au raportat cazuri izolate de supradozaj cu letrozol.
Nu se cunoaşte un tratament specific pentru supradozaj; tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de
susţinere a funcţiilor vitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti hormonali şi substanţe înrudite, inhibitori enzimatici, codul
ATC: L02BG04
Efecte farmacodinamice
Înlăturarea efectelor stimulării creşterii tumorale mediate de estrogeni este o condiţie necesară pentru
obţinerea răspunsului terapeutic tumoral în cazurile în care creşterea ţesutului tumoral depinde de
prezenţa estrogenilor şi este utilizată terapie endocrină. La femeile în postmenopauză, estrogenii sunt
sintetizaţi, în principal, prin acţiunea aromatazei, care transformă androgenii suprarenalieni - mai ales
androstendiona şi testosteronul - în estronă(E1) şi estradiol(E2). Supresia biosintezei estrogenilor în
ţesuturile periferice şi în ţesutul tumoral poate fi obţinută prin inhibarea specifică a aromatazei.
Letrozolul este un inhibitor nesteroidian al aromatazei. El inhibă aromataza prin legarea competitivă
de gruparea hem a subunităţii citocrom P450 a aromatazei, ceea ce determină o reducere a biosintezei
estrogenului în toate ţesuturile.
Administrarea la femei sănătoase în postmenopauză, a dozelor unice de 0,1 mg, 0,5 mg şi 2,5 mg
letrozol a determinat scăderea concentraţiilor plasmatice ale estronei şi estradiolului cu 75-78% şi,
respectiv, 78% faţă de valorile iniţiale. Scăderea maximă este obţinută după 48-78 ore.
Administrarea la pacientele cu cancer de sân în stadiu avansat în postmenopauză, a dozelor zilnice de
0,1 mg şi 5 mg a determinat la toate pacientele tratate scăderea valorilor concentraţiilor plasmatice ale
estradiolului, estronei şi sulfatului de estronă cu 75-95% faţă de valorile iniţiale.. În cazul administrării
dozelor de 0,5 mg sau mai mari, multe valori ale concentraţiilor plasmatice ale estronei şi sulfatului de
estronă sunt sub limita de decelare a testelor, indicând faptul că în cazul administrării acestor doze s-a
obţinut o supresie estrogenică mai mare. La toate aceste paciente, supresia estrogenică s-a menţinut
de-a lungul tratamentului.
Letrozolul inhibă cu o mare specificitate activitatea aromatazei. Nu s-a observat afectarea
steroidogenezei suprarenaliene. Nu s-au observat modificări semnificative clinic ale concentraţiilor
plasmatice ale cortizolului, aldosteronului, 11-deoxicortizolului, 17-hidroxiprogesteronului şi ACTH-
ului sau ale activităţii reninei plasmatice la pacientele în postmenopauză, tratate cu o doză zilnică de
letrozol de 0,1 mg până la 5 mg. Testul de stimulare cu ACTH efectuat după 6 şi 12 săptămâni de
tratament cu doze zilnice de 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg şi 5 mg nu a indicat nici o
diminuare a sintezei de aldosteron sau cortizol. De aceea, nu este necesară administrarea suplimentară
de glucocorticoizi şi mineralcorticoizi.
Nu s-au observat modificări ale concentraţiilor plasmatice ale androgenilor (androstenodionă şi
testosteron) la femeile sănătoase aflate în postmenopauză, după administrarea unor doze unice de 0,1
mg, 0,5 mg şi 2,5 mg letrozol sau ale concentraţiei plasmatice a androstenodionei la paciente în
postmenopauza tratate cu doze zilnice între 0,1 mg şi 5mg, indicând că blocarea biosintezei
estrogenilor nu determină acumularea precursorilor androgenici. Administrarea de letrozol pacientelor
6
nu modifică concentraţiile plasmatice ale LH şi FSH şi nici funcţia tiroidiană, conform evaluării prin
testul de captare a TSH, T4 şi T3.
Tratamentul adjuvant
Într-un studiu multicentric, dublu orb, randomizat, peste 8000 paciente în postmenopauză cu rezecţie a
tumorii neoplazice de sân în stadiu incipient, cu receptori hormonali prezenţi au fost randomizate în
următoarele braţe de tratament:
Opţiunea 1:
A. tamoxifen, administrat timp de 5 ani
B. letrozol, administrat timp de 5 ani
C. tamoxifen, administrat timp de 2 ani, urmat de letrozol, administrat timp de 3 ani
D. letrozol, administrat timp de 2 ani, urmat de tamoxifen, administrat timp de 3 ani
Opţiunea 2:
A. tamoxifen, administrat timp de 5 ani
B. letrozol, administrat timp de 5 ani
Datele din Tabelul 2 prezintă rezultatele pentru braţele cu tratament în monoterapie din cadrul fiecărei
opţiuni de randomizare împreună cu rezultatele pentru braţele cu tratament secvenţial, până la 30 zile
după schimbarea tratamentului. Analiza datelor referitoare la monoterapie comparativ cu cele
referitoare la tratamentul endocrin secvenţial va fi efectuată după obţinerea numărului necesar de
evenimente.
Pacienţii au fost monitorizaţi timp de 26 luni (valoare mediană), 76% dintre pacienţi timp de peste 2
ani, iar 16% (1252 pacienţi) timp de 5 ani sau mai mult.
Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost supravieţuirea fără semne de boală (SFB), care a
fost evaluată ca perioada de timp dintre randomizare şi apariţia primului eveniment de recurenţă loco-
regională sau la distanţă (metastaze) al bolii primare, apariţia contralaterală a cancerului mamar
invaziv, apariţia unei a doua tumori primare, alta decât cancerul mamar sau decesul de orice cauză,
fără un eveniment anterior în legătură cu boala canceroasă. Letrozolul a redus riscul de recurenţă cu
19%, comparativ cu tamoxifen (risc relativ 0,81; P=0,003). Procentele SFB la 5 ani au fost de 84,0%
în cazul administrării letrozolului şi 81,4% în cazul administrării tamoxifenului. Îmbunătăţirea SFB a
fost observată, cel mai devreme, după 12 luni de tratament şi este menţinută după 5 ani de tratament.
De asemenea, letrozolul a redus riscul de recurenţă, comparativ cu tamoxifenul indiferent dacă a fost
administrată anterior chimioterapie adjuvantă (risc relativ 0,72; P=0,018) sau nu (risc relativ 0,84;
P=0,044).
Pentru criteriul final secundar de evaluare definit ca supravieţuire totală, s-au raportat un număr total
de 358 decese (166 în cazul administrării letrozolului şi 192 în cazul administrării tamoxifen). Nu au
existat diferenţe semnificative între grupurile de tratament în ceea ce priveşte supravieţuirea totală
(risc relativ 0,86; P=0,15). Supravieţuirea fără boală cu manifestări la distanţă (metastaze la distanţă),
un parametru înlocuitor al supravieţuirii totale, a diferit semnificativ în general (risc relativ 0,73;
P=0,001) şi în cadrul subseturilor de stratificare specificate. Letrozolul a redus semnificativ riscul de
insuficienţă sistemică cu 17%, comparativ cu tamoxifen, (risc relativ 0,83; P=0,02).
Cu toate acestea, în ceea ce priveşte apariţia contralaterală a cancerului mamar s-a obţinut o diferenţă
nesemnificativă în favoarea tratamentului cu letrozol (risc relativ 0,61; P=0,09). O analiză exploratorie
a supravieţuirii fără boală din punct de vedere al metastazării în ganglionii limfatici axilari a evidenţiat
că tratamentul cu letrozol a fost semnificativ superior faţă de cel cu tamoxifen în ceea ce priveşte
reducerea riscului de recurenţă la pacientele cu boală cu metastaze ganglionare axilare (RR 0,71; IÎ
95% 0,59, 0,85; P=0,0002) în timp ce nu s-a observat o diferenţă semnificativă la pacientele cu boală
fără metastaze ganglionare axilare (RR 0,98; IÎ 95% 0,77, 1,25; P=0,89). Acest beneficiu terapeutic
7
redus la pacientele fără afectare ganglionară a fost confirmat printr-o analiză exploratorie de
interacţiune (p=0,03).
Pacientele tratate cu letrozol au prezentat un număr mai mic de tumori maligne secundare comparativ
cu cele tratate cu tamoxifen (1,9% faţă de 2,4%). În special, incidenţa cancerului endometrial a fost
mai scăzută în cazul administrării letrozolului comparativ cu administrarea tamoxifenului (0,2% faţă
de 0,4%).
Tabelele 2 şi 3 prezintă pe scurt aceste rezultate. Analizele prezentate pe scut în Tabelul 4 nu includ
rezultatele obţinute în cadrul celor două braţe de tratament secvenţial ale Opţiunii 1 de randomizare,
adică iau în calcul doar rezultatele obţinute în cadrul braţelor de tratament în monoterapie:
Tabelul 2 Supravieţuirea fără semne de boală şi supravieţuirea totală (populaţie în intenţie de
tratament)
Letrozol Tamoxifen
Risc relativ Valoare
N=4003
N=4007
(IÎ95%)
P1
Supravieţuirea fără semne de boală (criteriu
principal) – evenimente (definiţia din
351
428
0,81 (0,70,
0,0030
protocol, total)
0,93)
Supravieţuirea fără manifestări la distanţă
184 294
0,73
(0,60,
0,0012
ale bolii (metastaze) (criteriu secundar)
0,88)
Supravieţuirea totală (criteriu secundar)
– numărul deceselor (total)
166
192
0,86 (0,70,
0,1546
1,06)
Supravieţuirea fără manifestări sistemice
ale bolii (criteriu secundar)
323
383
0,83 (0,72,
0,0172
0,97)
Cancerul de sân contralateral (invaziv)
19 31
0,61
(0,35,
0,0910
(criteriu secundar)
1,08)
IÎ = interval de încredere
1 testul Logrank, stratificat în funcţie de opţiunea de randomizare şi administrarea anterioară a
chimioterapiei adjuvante
Tabelul 3 Supravieţuirea fără semne de boală şi supravieţuirea totală în funcţie de
metastazarea în ganglionii limfatici axilari şi administrarea anterioară a chimioterapiei
adjuvante (populaţie ITT)
Risc relativ, IÎ 95% pentru riscul relativ
Valoare P1
Supravieţuirea fără semne de boală
Metastazarea în ganglionii limfatici
axilari
- Pozitiv
0,71 (0,59, 0,85)
0,0002
- Negativ
0,98 (0,77, 1,25)
0,8875
Administrare anterioară a
chimioterapiei adjuvante
- Da
0,72 (0,55, 0,95)
0,0178
- Nu
0,84 (0,71, 1,00)
0,0435
Supravieţuire totală
Metastazarea în ganglionii limfatici
axilari
- Pozitiv
0,81 (0,63, 1.05)
0,1127
- Negativ
0,88 (0,59, 1,30)
0,5070
Administrare anterioară a
chimioterapiei adjuvante
- Da
0,76 (0,51, 1,14)
0,1848
- Nu
0,90 (0,71, 1,15)
0,3951
8
Supravieţuirea fără manifestări la distanţă ale bolii
Metastazarea în ganglionii limfatici
axilari
- Pozitiv
0,67 (0,54, 0,84)
0,0005
- Negativ
0,90 (0,60, 1,34)
0,5973
Administrare anterioară a
chimioterapiei adjuvante
- Da
0,69 (0,50, 0,95)
0,0242
- Nu
0,75 (0,60, 0,95)
0,0184
IÎ = interval de încredere
1 nivelul de semnificaţie conform modelului lui Cox
Tabelul 4 Analiză Principală Primară: Obiectivele de eficacitate conform opţiunii de
randomizare în braţe de tratament în monoterapie (populaţie ITT)
Obiective Opţiuni
Parametri
Letrozol Tamoxifen
statistici
Supravieţuire fără
1 Evenimente/n
100/1546
137/1584
semne de boală
RR (IÎ 95%), P
0,73 (0,56, 0,94), 0,0159
(criteriu principal,
2 Evenimente/n
177/917 202/911
definiţia
RR (IÎ 95%), P
0,85 (0,69, 1,04), 0,1128
protocolului)
Total Evenimente/n
277/2463 339/2459
RR (IÎ 95%), P
0,80 (0,68, 0,94), 0,0061
Supravieţuirea
1 Evenimente/n
80/1546 110/1548
fără semne de
RR (IÎ 95%), P
0,73 (0,54, 0,97), 0,0285
boală (excluzând
2 Evenimente/n
159/917 187/911
cazurile de tumori
RR (IÎ 95%), P
0,82 (0,67, 1,02), 0,0753
maligne
Total Evenimente/n
239/2463 297/2459
secundare)
RR (IÎ 95%), P
0,79 (0,66, 0,93), 0,0063
Supravieţuirea
1 Evenimente/n
57/1546 72/1548
fără manifestări la
RR (IÎ 95%), P
0,79 (0,56, 1,12), 0,1913
distanţă ale bolii
2 Evenimente/n
98/917 124/911
(criteriu secundar)
RR (IÎ 95%), P
0,77 (0,59, 1,00), 0,0532
Total Evenimente/n
155/2463 196/2459
RR (IÎ 95%), P
0,78 (0,63, 0,96), 0,0195
Supravieţuirea
1 Evenimente/n
41/1546 48/1548
totală (crireriu
RR (IÎ 95%), P
0,86 (0,56, 1,30), 0,4617
secundar)
2 Evenimente/n
98/917 116/911
RR (IÎ 95%), P
0,84 (0,64, 1,10), 0,1907
Total Evenimente/n
139/2463 164/2459
RR (IÎ 95%), P
0,84 (0,67, 1,06), 0,1340
Valoarea P prezentată se bazează pe testul logrank, stratificat în funcţie de chimioterapia adjuvantă
administrată în cazul fiecărei opţiuni de randomizare şi în funcţie de opţiunea de randomizare şi
chimioterapia adjuvantă pentru analiza generală.
Mediana duratei de tratament (în cazul populaţiei de siguranţă) a fost de 25 luni, 73% dintre paciente
fiind tratate timp de peste 2 ani iar 22% dintre paciente fiind tratate timp de peste 4 ani. Mediana
duratei de urmărire a fost de 30 luni atât în cazul tratamentului cu letrozol cât şi în cazul tratamentului
cu tamoxifen.
S-a raportat apariţia unor evenimente adverse suspectate ca fiind asociate administrării
medicamentului de studiat la 78% dintre pacienţii trataţi cu letrozol faţă de 73% dintre cei trataţi cu
tamoxifen. Evenimentele adverse apărute cel mai frecvent în cazul administrării letrozol au fost
bufeurile, sudoraţia nocturnă, artralgiile, creşterea în greutate şi greaţa. Dintre acestea, doar artralgiile
au apărut semnificativ mai des în cazul administrării letrozol decât în cazul administrării
tamoxifenului (20% faţă de 13% în cazul administrării tamoxifenului). Tratamentul cu letrozol s-a
9
Error : Bad color asociat cu un risc mai mare de apariţie a osteoporozei (2,2% faţă de 1,2% în cazul administrării
tamoxifenului). În general, indiferent de relaţia de cauzalitate, s-a raportat apariţia de evenimente
cardiovasculare/cerebrovasculare în orice moment după randomizare pentru aceleaşi proporţii de
paciente din cadrul ambelor braţe de tratament (10,8% în cazul administrării letrozolului, 12,2% în
cazul administrării tamoxifenului). Dintre acestea, s-au raportat semnificativ mai puţin frecvent
evenimente trombo-embolice în cazul administrării letrozolului (1,5%) decât în cazul administrării
tamoxifenului (3,2%) (P<0,001) în timp ce insuficienţa cardiacă a fost raportată semnificativ mai
frecvent în cazul administrării letrozol (0,9%) decât în cazul administrării tamoxifenului (0,4%)
(P=0,006). Dintre pacientele care au prezentat valori iniţiale ale colesterolemiei totale cuprinse în
intervalul valorilor normale, s-au observat creşteri ale acesteia de peste 1,5 ori faţă de limita superioară
a valorilor normale (ULN) la 5,4% dintre pacientele din cadrul braţului de tratament cu letrozol
comparativ cu 1,1% dintre cele din cadrul braţului de tratament cu tamoxifen.
Tratament adjuvant extins
Într-un studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, care a inclus peste 5100
paciente în postmenopauză cu cancer mamar primar cu receptori hormonali prezenţi sau de etiologie
necunoscută, pacientelor care nu mai prezentau semne de boală după efectuarea tratamentului cu
tamoxifen (4,5-6 ani), le-au fost administrate aleator fie letrozol, fie placebo.
Analiza reactualizată efectuată pe o perioadă de timp de aproximativ 28 luni (25% dintre paciente
fiind urmărite timp de cel puţin 38 luni) a evidenţiat că letrozol a redus riscul de recurenţă cu 42%,
comparativ cu placebo (risc relativ 0,58, P<0,00003). S-a observat beneficiul semnificativ statistic al
supravieţuirii fără semne de boală asociat administrării letrozolului, indiferent de gradul de
metastazare în ganglionii limfatici axilari – în cazul lipsei metastazării, risc relativ 0,48, P=0,0002, iar
în cazul prezenţei metastazării, risc relativ 0,61, P=0,0002.
Pentru criteriul final secundar al studiului, supravieţuirea totală, s-a raportat un număr total de 113
decese (51 în cazul administrării letrozol, 62 în cazul administrării placebo). În general, nu au existat
diferenţe semnificative între cele două grupuri de tratament în ceea ce priveşte supravieţuirea totală
(risc relativ 0,82, P=0,29).
După aceea, studiul a continuat într-o versiune deschisă iar pacienţii din braţul placebo au putut trece
la letrozol la cerere. După ce studiul a fost deschis, peste 60 % dintre pacienţii din braţul placebo
eligibili de a schimba, au trecut la letrozol (de exemplu paciente incluse târziu în schema de tratament
adjuvant extins). Pacientele care au trecut de la placebo la letrozol fuseseră scoase de la tratamentul
adjuvant cu tamoxifen pentru o durată mediană de 31 luni (între 14 si 79 de luni).
Analize în” intenţie de tratament” actualizate au fost efectuate pe o durată mediană de urmărire. În
braţul pacientelor tratate cu letrozol, cel puţin 30 % dintre acestea au completat 5 ani iar 59 % au
completat minim 4 ani de urmărire. În analiza actualizată a SFB, letrozolul a redus semnificativ riscul
de recurenţă al cancerului de sân comparativ cu placebo (RR 0,68; IÎ 95% 0,55, 0,83; P=0,0001). De
asemenea letrozol a redus apariţia contralaterală a cancerului mamar cu 41 % comparativ cu
placebo(0,59; IÎ95% 0,36, 0,96;P=0.03). Nu au fost diferenţe semnificative între supravieţuirea fără
semne de boală şi supravieţuirea totală.
Rezultatele actualizate(urmărire mediană 40 luni) din substudiul (226 paciente înrolate) referitor la
densitatea minerală osoasă (DMO) au demonstrat că, la 2 ani, comparativ cu valorile iniţiale,
pacientele tratate cu letrozol au prezentat scăderi mai mari ale DMO la nivelul şoldului (mediana
scăderii DMO la nivelul şoldului fiind de 3,8% faţă de 2% în cazul administrării placebo P=0,012,
ajustată în funcţie de utilizarea de bifosfonaţi, p=0,018). Pacientele tratate cu letrozol au prezentat o
scădere mai mare a DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare deşi diferenţa nu este semnificativă.
S-a impus administrarea concomitentă de suplimente de calciu şi vitamină D în cadrul substudiului
referitor la DMO.
Rezultatele actualizate (urmărire mediană 50 de luni) din substudiul referitor la influenţa asupra
profilului lipidic (347 paciente înrolate) nu au evidenţiat diferenţe semnificative între braţele de
10
tratament cu letrozol sau cu administrare placebo în ceea ce priveşte colesterolul total sau oricare altă
fracţiune lipidică.
În analiza actualizată a studiului de bază, la 11,1% dintre pacientele din cadrul braţului de tratament
cu letrozol s-au raportat evenimente adverse cardiovasculare comparativ cu 8,6% în cadrul braţului la
care s-a administrat placebo. Aceste evenimente au inclus infarct miocardic (1,3% în cazul
administrării letrozol faţă de 0,9% în cazul administrării placebo), angină pectorală care a făcut
necesară intervenţia chirurgicală (1,0% în cazul administrării letrozol faţă de 0,8% în cazul
administrării placebo) apariţia de novo/agravarea anginei pectorale (1,7% în cazul administrării
letrozol faţă de 1,2% în cazul administrării placebo), evenimente trombo-embolice (1,0% în cazul
administrării letrozol faţă de 0,6% în cazul administrării placebo) şi accidente vasculare cerebrale
(1,7% în cazul administrării letrozol faţă de 1,3% în cazul administrării placebo).
Nu s-au observat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte scorul global de evaluare fizică şi mintală,
ceea ce sugerează că, în general, letrozolul nu a deteriorat calitatea vieţii comparativ cu placebo. S-au
observat diferenţe între tratamente în favoarea administrării placebo în cadrul evaluărilor pacientelor
îndeosebi în ceea ce priveşte determinarea parametrilor fizici, ai durerii, vitalităţii, sexuali şi
vasomotori. Deşi sunt semnificative statistic, aceste diferenţe nu sunt considerate ca fiind clinic
relevante.
Tratamentul de primă intenţie
Un studiu controlat, dublu orb, a fost efectuat pentru a compara administrarea a 2,5 mg letrozol faţă de
administrarea a 20 mg tamoxifen, ca tratament de primă intenţie în cazul femeilor în postmenopauză
cu cancer mamar în stadiu avansat. La 907 femei, letrozolul s-a dovedit a fi superior tamoxifenului în
ceea ce priveşte timpul până la progresia bolii (criteriul final principal de evaluare) şi în ceea ce
priveşte răspunsul total obiectiv, timpul până la eşecul terapeutic şi beneficiul clinic. Rezultatele sunt
prezentate în Tabelul 5.
Tabelul 5 Rezultate după o perioadă de urmărire de 32 luni (valoare mediană)
Variabile Parametri
statistici
Letrozol Tamoxifen
n=453
n=454
Timpul până la
Mediană
9,4 luni
6,0 luni
progresia bolii
(IÎ 95% pentru
(8,9, 11,6 luni)
(5,4, 6,3 luni)
mediană)
Risc relativ (RR)
0,72
(IÎ 95% pentru RR)
(0,62, 0,83)
P <0,0001
Rata răspunsului
CR+PR
145 (32%)
95 (21%)
obiectiv (RRO)
(IÎ 95% pentru
(28%, 36%)
(17%, 25%)
frecvenţă)
Risc relativ
1,78
(IÎ 95% pentru risc
(1,32, 2,40)
relativ)
P 0,0002
Rata beneficiului
CR+PR+NC≥24
226 (50%)
173 (38%)
clinic general
săptămâni
Risc relativ
1,62
(IÎ 95% pentru risc
(1,24, 2,11)
relativ)
P 0,0004
Timpul până la eşecul Mediană
9,1 luni
5,7 luni
terapeutic
(IÎ 95% pentru
(8,6, 9,7 luni)
(3,7, 6,1 luni)
mediană)
11
Risc relativ
0,73
(IÎ 95% pentru RR)
(0,64, 0,84)
P <0,0001
Timpul până la progresia bolii a fost semnificativ mai lung, iar rata de răspuns a fost semnificativ mai
mare la pacientele cărora li s-a administrat letrozol decât în cazul celor cărora li s-a administrat
tamoxifen, cu tumori despre care nu se ştie dacă prezintă sau nu receptori hormonali precum şi cele cu
receptori hormonali prezenţi. În mod similar, timpul până la progresia bolii a fost semnificativ mai
lung, iar rata de răspuns a fost semnificativ mai mare în cazul administrării letrozolului indiferent dacă
s-a administrat sau nu terapie antiestrogenică adjuvantă. Timpul până la progresia bolii a fost
semnificativ mai lung în cazul administrării letrozolului indiferent de localizarea principală a bolii.
Mediana timpului până la progresia bolii a fost de aproximativ 2 ori mai mare în cazul administrării
letrozolului la pacientele care prezentau doar boală a ţesuturilor moi (mediana fiind 12,1 luni în cazul
administrării letrozolului şi 6,4 luni în cazul administrării tamoxifenului) sau la pacientele cu
metastaze viscerale (mediana fiind 8,3 luni în cazul administrării letrozolului şi 4,6 luni în cazul
administrării tamoxifenului). Rata răspunsului a fost semnificativ mai mare în cazul administrării
letrozolului la pacientele care prezentau doar boală a ţesuturilor moi (50% şi 34% în cazul
administrării letrozolului şi, respectiv, tamoxifen), şi pentru pacientele cu metastaze viscerale (28% în
cazul administrării letrozolului faţă de 17% în cazul administrării tamoxifenului).
Protocolul studiului a permis trecerea la celălalt tip de tratament în cazul progresiei bolii precum şi
retragerea din cadrul studiului. La aproximativ 50% dintre paciente, tipul de tratament început a fost
schimbat cu celălalt, iar perioada de efectuare a tratamentului, după schimbare, a fost de aproximativ
36 luni. Valoarea mediană a perioadei de tratament până în momentul schimbării a fost de 17 luni
(schimbarea letrozol cu tamoxifen) şi 13 luni (schimbarea tamoxifen cu letrozol).
Tratamentul de primă intenţie cu letrozol efectuat la pacientele cu cancer mamar în stadiu avansat a
determinat o valoare mediană a supravieţuirii de 34 de luni comparativ cu 30 de luni în cazul utilizării
tamoxifenului (P=0,53 conform testului logrank, fără semnificaţie). Tratamentul cu letrozol s-a asociat
cu o evoluţie mai bună a supravieţuirii pe o perioadă de până la cel puţin 24 de luni. Rata de
supravieţuire la 24 luni a fost de 64% în cadrul grupului de tratament cu letrozol faţă de 58% în cadrul
grupului de tratament cu tamoxifen. Lipsa unui avantaj terapeutic în cazul administrării letrozolului
asupra supravieţuirii totale poate fi explicată datorită protocolului studiului care a permis încrucişarea
braţelor de tratament.
Durata totală a terapiei endocrine (timpul până la chimioterapie) a fost semnificativ mai lungă în cazul
administrării letrozolului (mediana fiind de 16,3 luni, IÎ 95% 15-18 luni) decât în cazul administrării
tamoxifenului (mediana fiind de 9,3 luni, IÎ 95% 8-12 luni) (logrank P=0,0047).
Tratament de a doua intenţie
S-au efectuat două studii clinice controlate, în care s-a a comparat administrarea a două doze de
letrozol (0,5 mg şi 2,5 mg) cu administrarea acetatului de megestrol, respectiv aminoglutetimidei la
femei în postmenopauză cu cancer mamar în stadiu avansat tratate anterior cu antiestrogeni.
Timpul până la progresia bolii nu a fost diferit în mod semnificativ între grupul la care s-a administrat
letrozol 2,5 mg şi grupul la care s-a administrat acetatul de megestrol (P=0,07). S-au observat
diferenţe semnificative statistic în favoarea administrării letrozol 2,5 mg comparativ cu administrarea
acetatului de megestrol în ceea ce priveşte rata răspunsului obiectiv tumoral total (24% faţă de 16%,
P=0,04) şi timpul până la eşecul terapeutic (P=0,04). Supravieţuirea totală nu a fost diferită între cele
2 braţe ale studiului(P=0,2).
În al doilea studiu, rata răspunsului terapeutic nu a fost diferită semnificativ între grupul la care s-a
administrat 2,5 mg letrozol şi cel la care s-a administrat aminoglutetimidă (P=0,06). Administrarea a
2,5 mg letrozol a avut efecte superioare statistic celei a aminoglutetimidei în ceea ce priveşte timpul
până la progresia bolii (P=0,008), timpul până la eşecul terapeutic (P=0,003) şi supravieţuirea totală
(P=0,002).
12
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Letrozolul este absorbit rapid şi complet din tractul gastro-intestinal (biodisponibilitatea medie
absolută: 99,9%). Alimentele scad uşor viteza absorbţiei (valoarea mediană a tmax: 1 oră în cazul
administrării în condiţii de repaus alimentar, respectiv, 2 ore în cazul administrării după masă;
valoarea medie a Cmax: 129±20,3nmol/l în cazul administrării în condiţii de repaus alimentar,
respectiv, 98,7±18,6 nmol/l în cazul administrării după masă), dar mărimea absorbţiei (ASC) nu este
modificată. Efectul minor asupra vitezei de absorbţie nu este considerat a fi relevant clinic şi, de aceea,
letrozolul poate fi administrat indiferent de orarul meselor.
Distribuţie
Procentul de legare a letrozolului de proteinele plasmatice este de aproximativ 60%, în principal de
albumine (55%). Concentraţia letrozolului în eritrocite este de 80% din cea plasmatică. După
administrarea a 2,5 mg letrozol marcat cu 14C, aproximativ 82% din radioactivitatea din plasmă este
data de compusul netransformat. Expunerea sistemică la metaboliţi este deci redusă. Letrozolul este
distribuit rapid şi extensiv în ţesuturi. Volumul aparent de distribuţie la starea de echilibru este de
aproximativ 1,87 ± 0,47 l/kg.
Metabolizare şi eliminare
Clearance-ul metabolic până la obţinerea metabolitului inactiv farmacologic carbinol este calea
principală de eliminare a letrozolului (Clm= 2,1 l/h), dar este relativ lent comparativ cu fluxul plasmatic
hepatic (aproximativ 90 l/h). Izoenzimele 3A4 şi 2A6 ale citocromului P450 s-au dovedit a fi capabile
să transforme letrozolul în acest metabolit. Formarea de metaboliţi minori neidentificaţi şi excreţia
directă renală şi în materiile fecale joacă doar un rol minor în eliminarea totală a letrozolului.
. În interval de 2 săptămâni după administrarea a 2,5 mg letrozol 14C la voluntare sănătoase în
postmenopauză, 88,2 ± 7,6% din radioactivitate a fost regăsită în urină şi 3,8 ± 0,9% în materiile
fecale. Cel puţin 75% din radioactivitatea regăsită în urina de până la 216 ore (84,7 ± 7,8% din doză) a
fost atribuită metabolitului carbinol glucuronoconjugat, aproximativ 9% unor metaboliţi neidentificaţi
şi 6% letrozolului nemodificat.
Timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 2 zile. După
administrarea zilnică a 2,5mg, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt realizate după 2-6
săptămâni. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt de aproximativ 7 ori mai mari decât
concentraţia realizată după administrarea unei singure doze de 2,5 mg şi sunt de 1,5-2 ori mai mari
decât valorile la starea de echilibru calculate pe baza concentraţiei realizate după administrarea unei
singure doze, indicând o uşoară neliniaritate în farmacocinetica letrozolului după administrarea zilnică
a 2,5 mg. Deoarece concentraţiile plasmatice constante sunt menţinute în timp, se poate concluziona
că nu are loc o acumulare continuă de letrozol.
Vârsta nu afectează farmacocinetica letrozolului.
Grupuri speciale de pacienţi
Într-un studiu care a inclus 19 voluntari cu grade diferite de insuficienţă renală (clearance al
creatininei între 9 şi 116 ml/min), nu s-au observat modificări ale farmacocienticii letrozolului după
administrarea unei singure doze de 2,5mg. Într-un studiu similar care a inclus subiecţi cu grade diferite
de insuficienţă hepatică, valorile medii ale ASC ale voluntarilor cu insuficienţă hepatică moderată
(clasa B Child-Pugh) au fost cu 37% mai mari decât la voluntarii fără insuficienţă hepatică, dar s-au
menţinut în intervalul de valori observate la voluntarii sănătoşi. Într-un studiu comparativ al
farmacocineticii letrozolului după administrare unică la 8 subiecţi de sex masculin cu ciroză hepatică
şi insuficienţă hepatică severă (clasă C Child Pugh) şi la voluntarii sănătoşi (n=8), ASC şi t½ au crescut
13
cu 95%, respectiv, 187%. De aceea, se recomandă administrarea cu precauţie a letrozolului la astfel de
pacienţi, doar după evaluarea raportului risc potenţial/beneficiu terapeutic.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într-o serie de studii preclinice de siguranţă desfăşurate la specii de animale standard, nu au fost
evidenţiate semne ale toxicităţii sistemice sau la nivelul organului ţintă.
Letrozolul a prezentat un grad scăzut de toxicitate acută la rozătoare expuse la doze de până la
2000 mg/kg. Letrozolul a determinat la câini semne de toxicitate moderată la doze de 100 mg/kg.
Principalele observaţii din studiile de toxicitate după doze repetate la şobolani şi câini, cu durata de
până la 12 luni, pot fi atribuite acţiunii farmacologice a compusului. Nivelul la care nu s-au observat
efecte adverse a fost de 0,3 mg/kg la ambele specii.
Atât investigaţiile in vitro cât şi cele in vivo asupra potenţialului mutagen al letrozolului nu au indicat
semne de genotoxicitate.
Într-un studiu de carcinogenitate la şobolan, cu durata de 104 săptămâni, nu au apărut tumori datorate
tratamentului la şobolanii masculi. La femele, a fost observată o incidenţă scăzută a tumorilor mamare
maligne şi benigne, la toate dozele de letrozol.
Administrarea orală a letrozolului la femelele gestante de şobolan a determinat o uşoară creştere a
incidenţei malformaţiilor fetale. Cu toate acestea, nu s-a putut explica dacă aceasta a fost o consecinţă
indirecta a proprietăţilor farmacologice (inhibarea biosintezei estrogenului) sau un efect direct al
letrozolului (vezi pct. 4.3 şi 4.6 ).
Observaţiile preclinice au fost limitate la cele asociate acţiunii farmacologice cunoscute, aceasta fiind
singura problema de siguranţa la om ce rezulta din studiile preclinice.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista
excipienţilor
Nucleu:
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Lactoză monohidrat
Celuloză microcrostalină
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză (E464)
Dioxid de titan (E171).
Polisorbat 80 (E433)
Oxid galben de fer (E172)
Oxid rosu de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
18 luni
14
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.
A se păstra în ambalajul original.
6.5 Natura
şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC-PE-PVdC/Al.
Cutii cu 14, 28, 30 sau100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Instrucţiuni privind pregătirea medicamentului în vederea administrării şi manipularea sa
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Dr. Reddy’s Laboratories,
str. Av. Petre Creţu nr. 74, et. 1, ap. 2,
sect 1, Bucuresti,
Romania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
1850/2009/01-02-03-04
9.
DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare- Iulie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2009
15
Document Outline
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 1850/2009/01-02-03-04 Anexa 1`
Prospect
PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR
Falvax 2,5 mg, comprimate filmate
Letrozol
Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament.
- Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi.
- Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.
- Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate
face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome cu ale dumneavoastră.
- Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă
nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.
În acest prospect găsiţi:
1. Ce este Falvax 2,5 mg şi pentru ce se utilizează
2. Înainte să utilizaţi Falvax 2,5 mg
3. Cum să utilizaţi Falvax 2,5 mg
4. Reacţii adverse posibile
5. Cum se păstrează Letrozole
6. Informaţii suplimentare
1.
CE ESTE FALVAX 2,5 mg ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ
Ce este Falvax 2,5 mg
Falvax 2,5 mg conţine o substanţă activă numită letrozol. F Acesta face parte dintr-un grup de
medicamente denumite inhibitori de aromatază. Este un tratament hormonal (sau „endocrin”) pentru
cancerul de sân.
Pentru ce se utilizeaza Falvax 2,5 mg
Falvax 2,5 mg este utilizat pentru a preveni recăderile în cazul cancerului de sân. Poate fi folosit ca
tratament de primă intenţie după îndepărtarea chirurgicală a tumorii sau după tratament timp de cinci ani
cu tamoxifen. Falvax 2,5 mg este de asemenea folosit pentru a preveni răspândirea tumorii in alte părţi ale
organismului la pacientele cu cancer de sân în stadiu avansat.
Falvax 2,5 mg trebuie folosit doar pentru:
-cancer de sân cu receptori pentru estrogen prezenţi
-doar la femei post menopauză, adică după încetarea ciclurilor menstruale
Cum acţionează Falvax 2,5 mg
Dezvoltarea cancerului de sân este frecvent stimulată de estrogeni, care sunt hormoni sexuali feminini.
Falvax 2,5 mg reduce cantitatea de estrogeni prin blocarea activităţii unei enzime („aromataza”),
implicată în producerea de estrogeni. În consecinţă, celulele tumorale îşi încetinesc sau stopează
creşterea şi/sau răspândirea în alte părţi ale corpului.
Monitorizarea tratamentului dumneavoastră cu Falvax 2,5 mg
1
Trebuie să luaţi acest medicament numai sub strictă supraveghere medicală. Medicul dumneavoastră vă
va monitoriza periodic starea de sănătate pentru a verifica dacă acest tratament are efectul dorit.
Falvax 2,5 mg poate determina subţierea sau deteriorarea oaselor (osteoporoză) datorită reducerii
cantităţii de estrogeni din corpul dumneavoastră. Aceasta înseamnă că medicul dumneavoastră poate
decide să vă măsoare densitatea osoasă (o cale de a monitoriza osteoporoza) înainte, în timpul şi după
tratament.
Dacă aveţi orice întrebare despre cum acţionează Falvax 2,5 mg sau de ce v-a fost prescris acest
medicament, întrebaţi-va medicul.
2.
ÎNAINTE SĂ UTILIZAŢI FALVAX 2,5 mg
Urmaţi instrucţiunile medicului dumneavoastră cu atenţie. Acestea pot diferi de informaţiile generale
cuprinse în acest prospect
Nu utilizaţi Falvax 2,5 mg
-
dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la letrozol sau la oricare dintre celelalte componente ale
comprimatelor, enumerate la punctul. 6 al acestui prospect
-
dacă aveţi încă menstre sau vă aflaţi în perioada de premenopauză
-
dacă sunteţi gravidă
-
dacă alăptaţi
Dacă vă aflaţi în oricare dintre aceste situaţii, nu luaţi acest medicament şi discutaţi cu medicul
dumneavoastră.
Aveţi grijă deosebită când utilizaţi Falvax 2,5 mg
-
dacă aveţi o boală severă a rinichilor
-
dacă aveţi o boala severă a ficatului
-
dacă aveţi istoric de osteoporoză sau fracturi osoase (vezi şi punctul 1 „Monitorizarea tratamentului
dumneavoastră cu Falvax 2,5 mg”
Dacă vă aflaţi în oricare dintre aceste situaţii, spuneţi medicului dumneavoastră. Medicul
dumneavoastră va ţine cont de acestea în timpul tratamentului cu Falvax 2,5 mg.
Utilizarea altor medicamente
Vă rugăm să informaţi medicul dumneavoastră sau farmacistul dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte
medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală.
Copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani)
Copiii sau adolescenţii nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Vârstnici(cu vârsta peste 65 de ani)
Persoanele cu vârsta peste 65 de ani pot utiliza acest medicament în aceleaşi doze recomandate adulţilor.
Sarcina şi alăptarea
-
Nu trebuie să luaţi acest medicament dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, întrucât vă poate afecta
fătul/copilul.
-
Intrucât Falvax 2,5 mg este recomandat doar post-menopauză, cel mai probabil restricţiile
referitoare la utilizarea în timpul sarcinii şi alăptării nu sunt valabile în cazul dumneavoastră.
-
Oricum, dacă vă aflaţi în post –menopauză de curând sau sunteţi în faza de perimenopauză, medicul
dumneavoastră trebuie să discute cu dumneavostră despre necesitatea unui test de sarcină înainte de
a lua Falvax 2,5 mg precum şi despre un tratament contraceptiv deoarece aţi putea încă rămâne
gravidă.
Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor
2
Nu conduceţi vehicule sau folosiţi utilaje dacă simţiţi ameţeli, oboseală, somnolenţă sau o stare generală
de rău, decât după ce vă simţiţi din nou bine.
Informaţii importante asupra anumitor ingrediente ale Falvax 2,5 mg
Acest medicament conţine lactoză (un tip de zahăr din lapte). Dacă medicul dumneavoastră v-a atenţionat
ca aveţi intoleranţă la unele categorii de glucide, vă rugăm să-l întrebaţi înainte de a lua acest
medicament.
3.
CUM SĂ UTILIZAŢI FALVAX 2,5 mg
Utilizaţi întotdeauna Falvax 2,5 mg exact cum a fost prescris de către medicul dumneavoastră. Adresaţi-
vă medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă nu sunteţi sigur.
Cât Falvax 2,5 mg să luaţi
Doza obişnuită a acestui medicament este de un comprimat, o dată pe zi. Dacă luaţi acest medicament la
aceeaşi oră în fiecare zi, acesta vă va ajuta să vă amintiţi când să luaţi comprimatul.
Cum să luaţi Falvax 2,5 mg
Comprimatul trebuie înghiţit întreg, cu un pahar de apă sau alt lichid.
Cât timp să luaţi Falxax 2,5 mg
Continuaţi să luaţi Falvax 2,5 mg în fiecare zi atâta timp cât vă spune medicul dumneavoastră. Este
posibil să fie nevoie să-l luaţi pentru câteva luni sau chiar ani. Dacă aveţi orice întrebare despre cât timp
să luaţi Falvax 2,5 mg, întrebaţi-vă medicul.
Dacă utilizaţi mai mult decât trebuie din Falvax 2,5 mg comprimate filmate
Dacă utilizaţi prea mult Falvax, sau dacă altcineva a luat comprimatele dumneavoastră în mod accidental,
adresaţi-vă medicului sau mergeţi imediat la cel mai apropiat spital. Arătaţi-le cutia medicamentului. Este
posibil să fie necesar tratament medical.
Dacă uitaţi să utilizaţi Falvax 2,5 mg comprimate filmate
-
Dacă este aproape timpul pentru administrarea următoarei doze (de exemplu au mai rămas 2-3 ore),
nu luaţi doza uitată şi luaţi următoarea doză la ora obişnuită.
-
Altfel, luaţi doza omisă cât de curând vă amintiţi şi luaţi următoarea doză la ora obişnuită.
-
Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată.
Dacă întrerupeţi administrarea Falvax 2,5 mg
Nu opriţi tratamentul înainte să vă spună medicul, chiar dacă vă simţiţi bine. Vedeţi şi punctul „Cât timp
să luaţi Falxax 2,5 mg”.
4.
REACŢII ADVERSE POSIBILE
Ca toate medicamentele, Falvax 2,5 mg poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate
persoanele.
Cele mai multe reacţii adverse sunt uşoare până la moderate şi dispar în general după câteva zile sau
săptămâni de tratament.
Unele dintre aceste reacţii adverse, precum bufeurile, căderea părului sau sângerările vaginale pot fi
determinate de lipsa estrogenilor în organismul dumneavoastră.
Nu vă alarmaţi din cauza listei de posibile reacţii adverse. E posibil să nu aveţi nici unul dintre ele.
Unele reacţii adverse pot fi grave:
Reacţii adverse rare (adică pot afecta între 1 până la 100 pacienţi din 10000):
3
-
slăbiciune, paralizie sau pierderea sensibilităţii la nivelul unei mâini sau unui picior sau în orice altă
parte a corpului, pierderea coordonării, greaţă, dificultăţi în vorbire sau respiraţie (semne de boală
a creierului precum accidentul vascular cerebral)
-
durere în piept cu caracter de apăsare apărută brusc (semn al unei boli de inimă)
-
dificultăţi în respiraţie, dureri în piept, leşin, bătăi rapide ale inimii, colorare albăstruie a pielii,
durere apărută brusc în braţ sau picior (semn că poate s-a format un cheag de sânge)
- umflare
şi roşeaţă de-a lungul unei vene care este extrem de sensibilă şi posibil dureroasă la
atingere
-
febră severă, frisoane sau ulceraţii ale gurii determinate de infecţii (lipsa de celule albe din sânge)
-
vedere înceţoşată persistentă
Unii pacienţi au prezentat umflare în special la nivelul feţei şi gâtului (semn de reacţie alergică) în timpul
tratamentului cu Falvax 2,5 mg.
Adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră dacă manifestaţi oricare dintre simptomele mai sus
menţionate.
Unele reacţii adverse sunt foarte frecvente. Aceste reacţii adverse pot apare la mai mult de 10 pacienţi
din 100
-
bufeuri
-
oboseală
-
transpiraţie excesivă
-
dureri la nivelul oaselor şi articulaţiilor (artralgii)
Adresaţi-vă medicului dumneavoastră dacă oricare dintre simptomele de mai sus vă afectează în mod
sever.
Unele reacţii adverse sunt frecvente. Aceste reacţii adverse pot afecta între 1 până la 10 pacienţi din
100
-
erupţii trecătoare pe piele
-
dureri de cap
-
ameţeli
-
stare generală de rău
-
tulburări gastrointestinale precum greaţă, vărsături, indigestie, constipaţie, diaree
-
creştere sau scădere a poftei de mâncare
-
dureri musculare
-
subţierea sau deteriorarea oaselor (osteoporoză), în unele cazuri ducând la fracturi (vezi şi
punctul1”Monitorizarea tratamentului cu Falvax 2,5 mg”).
umflarea braţelor, mâinilor, picioarelor, gleznelor (edeme)
dispoziţie tristă (depresie)
creştere în greutate
căderea părului
Adresaţi-vă medicului dumneavoastră dacă oricare dintre simptomele de mai sus vă afectează în mod
sever.
Alte reacţii adverse sunt mai puţin frecvente. Aceste reacţii adverse pot afecta între 1 până la 10
pacienţi din 1000
- tulburări nervoase precum anxietate, nervozitate, iritabilitate, toropeală, pierderi de memorie,
somnolenţă, insomnie
- senzaţii alterate, în special cea de atingere
- tulburări vizuale precum vedere înceţoşată, iritaţii ale ochiului
- palpitaţii, bătăi rapide ale inimii, creşterea tensiunii arteriale (hipertensiune arterială)
- afecţiuni la nivelul pielii precum mâncărime (urticarie), piele uscată
- tulburări vaginale precum sângerări, secreţii sau uscăciune
- durere abdominală
- rigiditatea articulaţiilor (artrită)
- dureri la nivelul sânilor
4
- febră
- senzaţie de sete, tulburări ale gustului, senzaţia de gură uscată
- uscăciunea mucoaselor
- scădere în greutate
- infecţii ale tractului urinar, frecvenţă crescută a urinării
- tuse
Adresaţi-vă medicului dumneavoastră dacă oricare dintre simptomele de mai sus vă afectează în mod
sever.
Puteţi avea de asemenea modificări ale rezultatelor unelor teste sanguine în timpul în care luaţi Falvax 2,5
mg, precum creşterea concentraţiei colesterolului (hipercolesterolemie) sau valori crescute ale enzimelor
hepatice.
Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în
acest prospect, vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.
5.
CUM SE PĂSTREAZĂ FALVAX 2,5 mg
A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.
Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.
.A se păstra in ambalajul original.
Nu utilizaţi Falvax 2,5 mg după data de expirare înscrisă pe cutie şi blister. Data de expirare se referă la
ultima zi a lunii respective.
Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere, întrucât pot dăuna
mediului. Întrebaţi farmacistul cum să eliminaţi medicamentele care nu vă mai sunt necesare.
6.
INFORMAŢII SUPLIMENTARE
Ce conţine Falvax 2,5 mg
-
Substanţa activă este letrozol. Fiecare comprimat filmat conţine letrozol 2,5mg.
-
Celelalte componente sunt :
-
Nucleu:dioxid de siliciu coloidal anhidru, lactoză monohidrat,celuloză microcristalină,
croscarmeloză sodică, stearat de magneziu.
-
Film: hipromeloză (E464), dioxid de titan (E171), polisorbat 80 (E433), oxid galben de fer (E172)
şi oxid roşu de fer (E172).
Cum arată Falvax 2,5 mg comprimate filmate şi conţinutul ambalajului
Comprimatele filmate sunt rotunde, biconvexe, de culoare ocru, marcate cu„LT” pe o faţă şi cu „2” pe
cealaltă faţă.
Cutii cu blistere conţinând 14, 28, 30 sau 100 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă şi producătorul
Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă –
Dr. Reddy’s Laboratories,
str. Av. Petre Creţu nr. 74, et. 1, ap. 2,
sect 1, Bucureşti,
România
Producător
PLIVA-Lachema a.s.,
Karasek 1, 621 33 Brno,
Republica Cehă
5
Acest medicament este autorizat în Statele Membre ale Spaţiului Economic European sub
următoarele denumiri comerciale:
UK: Letrozole 2,5 mg film-coated Tablets
IT: Letrozolo Dr. Reddy’s 2,5 mg compresse rivestite con film
ES: Letrozol Aphar 2,5 mg Comprimidos recubiertos EFG
RO: Falvax 2,5 mg, comprimate filmate
DE: Letrobeta 2,5 mg Filmtabletten
Acest prospect a fost aprobat în Iulie 2009.
6
Informaţii privind etichetarea
FALVAX 2,5 mg, comprimate filmate
Letrozol
INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR
1.
DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
FALVAX 2,5 mg, comprimate filmate
Letrozol
2.
DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE
Fiecare comprimat filmat conţine letrozol 2,5 mg
3.
LISTA EXCIPIENŢILOR
Conţine lactoză monohidrat. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare.
4.
FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL
Comprimat filmat
14 comprimate filmate
28 comprimate filmate
30 comprimate filmate
100 comprimate filmate
5.
MODUL ŞI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE
Administrare orală
A se citi prospectul înainte de utilizare.
6.
ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU
TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR
A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.
7.
ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT)
NECESARĂ(E)
8.
DATA DE EXPIRARE
EXP:
9.
CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE
Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare
A se păstra in ambalajul original.
10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR
NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL
DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL
11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE
PIAŢĂ
Dr. Reddy’s Laboratories,
Str. Av. Petre Creţu nr. 74, et. 1, ap.2,
sect or 1, Bucuresti,
Romania
Telefon-0212240032
Fax-0212240032
12. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
13. SERIA DE FABRICAŢIE
Seria:
14. CLASIFICARE PRIVIND MODUL DE ELIBERARE
Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală –P-RF
15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE
16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE
FALVAX 2,5 mg comprimate filmate
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 1850/2009/01 Anexa 3
Informaţii privind etichetarea
FALVAX 2,5 mg, comprimate filmate
Letrozol
MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE
TERMOSUDATĂ
1.
DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
FALVAX 2,5 mg, comprimate filmate
Letrozol
2.
NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Dr. Reddy’s Laboratories
3.
DATA DE EXPIRARE
EXP
4. SERIA DE FABRICAŢIE
Serie
5. ALTE INFORMAŢII