PACLITAXEL 6 mg/ml
FELSIN FARM S.R.L.
6mg/ml
L01CD01–Alcaloizi din plante si alte produse naturale taxani
Paclitaxelum
Conc. pt. sol. perf.
Cutie x 10 flac. x 5 ml
30 luni
• Paclitaxel 6 mg/ml - 16,7ml (Cutie x 4 flac. x 16,7 ml)
• Paclitaxel 6 mg/ml - 50ml (Cutie x 1 flac. x 50 ml)
6mg/ml
L01CD01–Alcaloizi din plante si alte produse naturale taxani
Paclitaxelum
Conc. pt. sol. perf.
Cutie x 10 flac. x 5 ml
30 luni
Alte moduri de comercializare ale acestui medicament
• Paclitaxel 6 mg/ml - 5ml (Cutie x 10 flac. x 5 ml)• Paclitaxel 6 mg/ml - 16,7ml (Cutie x 4 flac. x 16,7 ml)
• Paclitaxel 6 mg/ml - 50ml (Cutie x 1 flac. x 50 ml)
Alte produse de la FELSIN FARM S.R.L.
Lactulose • Paclitaxel 6 mg/ml • Cefozon 2 g • Timolol 0,25% • Zymogen • Lactulose • Timolol 0,5% • Ciprocin 500 mg •Alte produse cu codul ATC: L01CD01
Paclitaxel ebewe 6mg/ml • Hilladol 6 mg/ml • Abraxane 5mg/ml • Egilitax 6 mg/ml • Egilitax 6 mg/ml • Paclitaxel kabi 6mg/ml • Egilitax 6 mg/ml • Paclitaxel kabi 6mg/ml •Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A PRODUSULUI MEDICAMENTOS
PACLITAXEL 6 mg/ml
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine paclitaxel 6 mg (extras din Taxus
canadensis).
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Paclitaxel 6 mg/ml este indicat:
- în tratamentul de linia a doua a cancerului mamar metastatic sau avansat loco-regional,
rezistent la tratamentul uzual;
- în asociere cu cisplatină în tratamentul de primă linie al carcinomului pulmonar cu alte
tipuri de celule decât mici, metastatic sau avansat loco-regional, care nu poate fi supus
tratamentului curativ chirurgical şi/sau radioterapic.
4.2 Doze şi mod de administrare
Notă: pentru a preveni reacţiile de hipersensibilitate, înainte de administrarea Paclitaxel
toţi pacienţii trebuie să primească un pre-tratament pe bază de corticosteroizi,
antihistaminice şi antagonişti ai receptorilor H2. Această premedicaţie poate consta din
dexametazonă 20 mg (sau prednisolon 130 mg) pe cale orală cu aproximativ 12 şi 6 ore
înainte, difenhidramină 50 mg (sau dexclorfeniramină 5 mg) intravenos cu 30 - 60 minute
înainte şi cimetidină 300 mg (sau ranitidină 50 mg) intravenos, cu 30 - 60 minute înainte.
Pentru instrucţiuni detaliate privind pregătirea şi manipularea medicamentului vezi pct.
6.6.
Paclitaxel trebuie perfuzat printr-un set prevăzut cu membrană filtrantă cu micropori cu
diametru ≤0,22 microni.
Cancer mamar metastatic sau avansat loco-regional
Doza recomandată de Paclitaxelul 6 mg/ml este de 175 mg/m2 în perfuzie intravenoasă
continuă, timp de 3 ore, la intervale de 21 zile.
Carcinom pulmonar cu alte tipuri de celule decât mici
Doza recomandată de Paclitaxelul 6 mg/ml este de 175 mg/m2 în perfuzie intravenoasă
continuă, timp de 3 ore, urmată de cisplatină 80 mg/m2, la intervale de 21 zile.
Pentru ambele indicaţii terapeutice, curele ulterioare cu Paclitaxelul 6 mg/ml se vor efectua
numai în condiţiile în care numărul neutrofilelor şi al trombocitelor este de cel puţin 1500
celule/mm3, respectiv de cel puţin 100000 celule/mm3. La pacienţii care, pe durata
tratamentului cu Paclitaxelul 6 mg/ml, prezintă neutropenie gravă (număr de neutrofile
1
<500 celule/mm3) sau neuropatie periferică gravă, pentru curele ulterioare doza de
paclitaxel trebuie redusă cu 20%.
Utilizare la copii
Eficacitatea şi siguranţa Paclitaxel 6 mg/ml nu au fost stabilite la copii.
4.3 Contraindicaţii
Antecedente de reacţii de hipersensibilitate severă la paclitaxel sau la oricare dintre
excipienţi, îndeosebi la uleiul de ricin polioxilat (Cremophor EL).
Sarcină şi alăptare.
Pacienţi cu neutropenie gravă iniţială (<1500 celule/mm3).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale
Paclitaxel 6 mg/ml trebuie administrat sub supravegherea unul medic cu experienţă în
chimioterapia anticanceroasă.
În cazul ascocierii cu cisplatină, paclitaxelul trebuie administrat înaintea acesteia (vezi pct.
4.5).
Reacţii de hipersensibilitate
Înainte de administrarea Paclitaxel 6 mg/ml pacienţii trebuie trataţi cu corticosteroizi,
antihistaminice şi antagonişti ai receptorilor H2 pentru a reduce reacţiile de
hipersensibilitate (vezi pct. 4.2 ).
Reacţii severe de hipersensibilitate, caracterizate prin dispnee şi hipotensiune arterială care
necesită tratament, edem angioneurotic şi urticarie generalizată s-au manifestat la <1% din
pacienţii cărora li s-a administrat paclitaxel după un pre-tratament adecvat. Aceste reacţii
sunt probabil histamin-mediate. Au fost raportate reacţii letale rare, în ciuda pre-
tratamentului. La pacienţii care prezintă reacţii severe de hipersensibilitate se va întrerupe
imediat perfuzarea paclitaxelului, se va iniţia tratament simptomatic adecvat şi nu li se va
mai administra ulterior acest medicament.
Mielosupresie
Mielosupresia (îndeosebi neutropenia) determinată de paclitaxel este un efect toxic limitant
al dozei. Ca urmare, în timpul tratamentului trebuie efectuate determinări frecvente ale
formulei sanguine. O nouă cură de paclitaxel trebuie instituită numai după ce numărul de
neutrofile a revenit la valori ≥1500 celule/mm3, iar numărul de trombocite ≥100000
celule/mm3.
Reacţii cardiovasculare
Rareori, în cazul monoterapiei cu paclitaxel au fost raportate tulburări grave ale conducerii
cardiace. În cazul în care, în timpul perfuzării paclitaxelului apar tulburări grave ale
conducerii cardiace, sunt necesare instituirea tratamentului adecvat şi monitorizarea
cardiacă continuă prin electrocardiogramă în timpul curelor ulterioare cu Paclitaxel 6
mg/ml (vezi pct. 4.2).
În timpul tratamentului cu Paclitaxel 6 mg/ml, s-au observat hipotensiune arterială,
hipertensiune arterială şi bradicardie. În majoritatea cazurilor pacienţii au fost
asimptomatici şi nu au necesitat tratament specific. În cazurile grave poate fi necesară
întreruperea perfuziei sau a tratamentului, dacă medicul chimioterapeut decide aceasta.
Se recomandă supravegherea frecventă a semnelor vitale, mai ales în timpul primei ore de
perfuzie cu Paclitaxel 6 mg/ml. Nu este necesară monitorizarea cardiaca continuă, excepţie
făcând cazurile cu tulburări severe de conducere cardiacă (vezi pct. 4.8).
Tulburări severe ale conducerii cardiace au fost observate mai frecvent la pacienţii cu
carcinom pulmonar cu alte tipuri de celule decât mici decât la cei cu cancer mamar.
2
Reacţii neurologice
Deşi neuropatia periferică este frecventă în timpul tratamentului cu Paclitaxel 6 mg/ml,
obişnuit ea nu determină simptome grave. În cazul neuropatiei moderată până la gravă, se
recomandă reducerea cu 20% a dozei pentru toate curele ulterioare cu Paclitaxel 6 mg/ml
(vezi pct. 4.2 şi 4.8).
Reacţii hepatice
S-a dovedit că toxicitatea Paclitaxel 6 mg/ml este crescută la pacienţii cu afectare moderată
sau severă a funcţiei hepatice în cazul perfuziilor cu durată mai mare de 3 ore. Este
necesară prudenţă în timpul administrării Paclitaxel 6 mg/ml la pacienţi cu insuficienţă
hepatică moderată şi trebuie luată în considerare ajustarea dozei (vezi pct. 4.8). Pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă nu trebuie trataţi cu Paclitaxel 6 mg/ml.
4.5 Interacţiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacţiuni
Metabolizarea paclitaxelului este catalizată de izoenzimele citocromului P450 CYP 3A4 şi
CYP 2C8. Este necesară precauţie pe durata administrării paclitaxelului concomitent cu
inductori sau inhibitori ai acestor enzime.
În cazul ascocierii cu cisplatină, paclitaxelul trebuie administrat înaintea acesteia, în caz
contrar semnalându-se un efect mielosupresiv mai accentuat şi reducerea clearance-ului
paclitaxelului.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Nu există date privind utilizarea Paclitaxel 6 mg/ml la femeile gravide. Similar celorlalte
citotoxice, Paclitaxel 6 mg/ml poate fi fetotoxic. De aceea este contraindicat în timpul
sarcinii. Pacientele trebuie sfătuite să evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu
Paclitaxel 6 mg/ml şi să informeze medicul imediat ce sarcina se instalează.
Nu se cunoaşte dacă paclitaxelul se excretă în laptele matern. Paclitaxelul este
contraindicat în timpul alăptării. În cazul în care administrarea Paclitaxel 6 mg/ml este
absolut necesară pentru mamă, pe durata tratamentului alăptarea trebuie întreruptă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Deoarece Paclitaxel 6 mg/ml conţine alcool etilic, trebuie luat în considerare riscul
efectelor nervos centrale, cu posibilitatea afectării capacităţii de a conduce vehicule sau de
a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Incidenţa reacţiilor adverse prezentate în tabelul de mai jos provine din 10 studii clinice
privind tumorile solide realizate la 812 pacienţi trataţi cu paclitaxel în doze cuprinse între
135-300 mg/m2 şi zi, administrate prin perfuzie cu durata de 3 sau 24 ore. În tabelul de mai
jos sunt, de asemenea, incluse date suplimentare referitoare la un subgrup de 181 pacienţi
trataţi cu doze de 175 mg/m2, administrate prin perfuzie cu durata de 3 ore.
Sumarul reacţiilor adverse
A: % pacienţilor (N=812) la doza de 135 - 300 mg/m2
B: % pacienţilor (N=181) la doza de 175 mg/m2
Medulare
A
B
Neutropenie <2000 celule/mm3
90
87
< 500 celule/mm3
52
27
Leucopenie <4000 celule/mm3
90
86
Trombocitopenie <1000 celule/mm3
17
4
< 100000 celule/mm3
20
6
3
< 50000 celule/mm3
7
1
Anemie < 11 g/dl
78
62
< 8 g/dl
16
6
Infecţii
30
18
Sângerări
14
9
Transfuzie eritrocite
25
13
Transfuzie eritrocite (valori iniţiale
12
6
normale)
Transfuzie trombocite
2
0
Reacţii de hipersensibilitate
Toate
41
40
Grave
2
1
Reacţii cardiovasculare
Bradicardie în primele 3 ore de
3
3
perfuzare
Hipotensiune arterială în primele 3 ore
12
11
de perfuzare
Evenimente cardiovasculare grave
1
2
Anomalii electrocardiografice
La toţi pacienţii
23
13
Pacienţi cu valori iniţiale normale
14
8
Neuropatie periferică
Toate simptomele
60
64
Simptome grave
3
4
Mialgii/artralgii
Orice simptome
60
54
Simptome grave
8
12
Gastro-intestinale
Greaţă şi vărsături
52
44
Diaree
38
25
Inflamaţia mucoaselor
31
20
Alopecie 87
93
Hepatice (pacienţi cu valori iniţiale
normale)
Creşteri ale bilirubinei
7
4
Creşteri ale fosfatazei alcaline
22
18
Creşteri ale AST
19
18
Reacţii la locul de injectare 13 4
Profilul de siguranţă a fost evaluat pe baza unui studiu randomizat larg (paclitaxel 135
mg/m2 timp de 24 ore cu cisplatină 75 mg/m2, comparativ cu ciclofosfamidă/cisplatină) la
410 pacienţi, dintre care 196 au fost trataţi cu paclitaxel. Asocierea paclitaxelului cu
compuşi de platină nu a determinat nici o modificare semnificativă a profilului de siguranţă
al medicamentului în condiţiile administrării în dozele recomandate.
Sumarul datelor de la perfuzii cu durata de 3 ore cu doze de 175 mg/m2
Datele următoare cu privire la siguranţa paclitaxelului provin din studii clinice de fază III
în care s-a administrat doza de 175 mg/m2, în perfuzie cu durata de 3 ore. Toate pacientele
au fost tratate înainte de administrarea paclitaxelului pentru a reduce riscul reacţiilor de
hipersensibilitate. Medulosupresia şi neuropatia periferică au fost principalele reacţii
adverse legate de doză. Comparativ cu schema de administrare în perfuzie cu durata de 24
ore, incidenţa neutropeniei a fost mai puţin frecventă în cazul administrării în perfuzie cu
4
durata de 3 ore. În general, neutropenia a fost uşor reversibilă şi nu s-a agravat după
expuneri repetate. Nici una dintre reacţiile toxice nu a fost influenţată de vârstă.
Hematologice
Cea mai frecventă şi mai importantă reacţie adversă a paclitaxelului a fost mielosupresia.
Neutropenia gravă (<500 celule/mm3) s-a manifestat la 27% dintre pacienţi, dar nu a fost
asociată cu episoade febrile. Numai 1% dintre pacienţi au prezentat neutropenie gravă cu
durata de 7 zile sau mai mult. Neutropenia nu a fost nici mai frecventă, nici mai gravă la
pacienţii supuşi anterior radioterapiei şi nu a părut influenţată de durata tratamentului sau
de expunerea repetată. La 18% dintre pacienţi s-a semnalat un episod infecţios, nefatal.
Deşi în cursul primelor studii clinice au fost raportate episoade septice severe asociate cu
neutropenie gravă determinată de paclitaxel, în cazul dozelor şi schemei de perfuzie
recomandate nu au fost observate nici o infecţie gravă sau vreun episod septic. Din totalul
de 812 pacienţi, cinci episoade septice asociate neutropeniei grave determinată de
paclitaxel au fost fatale. A fost semnalată trombocitopenie cu valori plachetare <100000
celule/mm3 şi <50000 celule/mm3 la 6%, respectiv 1% dintre pacienţi. A fost raportată
trombocitopenie gravă (<50000 celule/mm3) numai pe durata primelor două cicluri de
tratament. La 9% dintre pacienţi au fost semnalate sângerări, totuşi, nici unul dintre ei nu a
avut nevoie de transfuzie plachetară. A fost observată anemie la 62% dintre pacienţi, dar
numai la 6% dintre pacienţi a fost gravă (Hb <8 g/dl). Apariţia şi gravitatea anemiei au fost
asociate cu valorile iniţiale ale hemoglobinei. Au fost necesare transfuzii de eritrocite la
13% dintre pacienţi (6% dintre aceştia aveau valori iniţiale normale ale eritrocitelor).
Reacţii de hipersensibilitate
Reacţii severe de hipersensibilitate s-au manifestat la <1% din pacienţii cărora li s-a
administrat paclitaxel după un pre-tratament adecvat. Aceste reacţii au apărut, de regulă, în
timpul primelor cicluri de tratament şi în prima oră de administrare a perfuziei. Cele mai
frecvente manifestări au fost dispneea, bufeurile vasomotorii, durerile toracice şi
tahicardia. Schema terapeutică nu a influenţat frecvenţa reacţiilor de hipersensibilitate. La
pacienţii care au primit dozele recomandate de paclitaxel, au fost semnalate reacţii de
hipersensibilitate la 21% dintre ciclurile terapeutice. Majoritatea reacţiilor au fost uşoare,
manifestându-se prin bufeuri vasomotorii 28%, erupţii urticariene 14% şi hipotensiune
arterială 3%.
Cardiovasculare
În timpul administrării paclitaxelului, s-au semnalat hipotensiune arterială şi bradicardie la
24%, respectiv 4% dintre pacienţi. În majoritatea cazurilor pacienţii au fost asimptomatici
şi nu au necesitat tratament specific. La un pacient s-a înregistrat un episod trecător de
hipertensiune arterială în cursul celei de a doua cure de paclitaxel. În plus, la 2 pacienţi s-
au înregistrat reacţii cardiovasculare grave (tahicardie şi tromboflebită), care pot fi asociate
cu administrarea de paclitaxel. În nici unul din cele două cazuri nu a fost necesară
întreruperea tratamentului. În cadrul aceloraşi studii, în timpul administrării de doze mai
mici sau a unei perfuzii cu durată mai lungă, au fost raportate 3 reacţii cardiovasculare
grave (bloc atrioventricular, sincopă şi hipotensiune arterială asociată unei stenoze
coronariene fatale), posibil asociate administrării de paclitaxel. La 812 pacienţi, s-au
observat 10 reacţii cardiovasculare grave, manifestate prin tulburări de ritm şi sincopă. La
13% dintre pacienţi au fost înregistrate trasee electrocardiografice anormale în studiile
clinice în care au fost perfuzate doze de 175 mg/m2 timp de 3 ore. 8% dintre pacienţii care
au prezentat un traseu ECG normal înaintea înrolării în studiu, au prezentat un traseu
anormal pe durata studiului. Din 812 pacienţi, cele mai frecvente modificări
electrocardiografice au fost anomalii nespecifice de repolarizare, tahicardie sinusală şi
extrasistole. În majoritatea cazurilor, nu s-a putut stabili o legătură clară între administrarea
paclitaxelului şi anomaliile ECG. Au fost raportate cazuri rare de infarct miocardic.
5
Obişnuit, s-a raportat insuficienţă cardiacă la pacienţii trataţi anterior cu alte
chimioterapice, mai ales antracicline.
Neurologice
Neuropatia periferică, manifestată în special sub forma de parestezii, a fost raportată la
64% dintre pacienţi, dar a fost gravă numai la 4% dintre aceştia. Simptomele neurologice
pot să apară după primul ciclu de tratament şi se pot agrava în urma expunerii prelungite la
paclitaxel. Neuropatia periferică a necesitat oprirea tratamentului în 3 cazuri. În general,
simptomele senzoriale s-au ameliorat sau au dispărut în lunile următoare întreruperii
tratamentului cu paclitaxel. Neuropatiile preexistente provenind din terapii anterioare nu
reprezintă, în sine, o contraindicaţie la tratamentul cu paclitaxel. Au fost raportate
evenimente neurologice rare‚ printre care crize majore tipice (grand mal) şi encefalopatie.
De asemenea, au fost raportate cazuri de neuropatie motorie cu slăbiciune musculară
distală uşoară şi de neuropatie neurovegetativă cu ileus paralitic şi hipotensiune arterială
ortostatică. Au fost, de asemenea, raportate afecţiuni ale nervului optic şi/sau tulburări de
vedere (scotoame scintilante), mai ales la pacienţii care au primit doze mai mari decât cele
recomandate. În general, aceste reacţii au fost reversibile.
Mialgii/artralgii
La 54% dintre pacienţi s-au observat artralgii sau mialgii, care au fost grave la 12% dintre
aceştia. De regulă, acestea au fost dureri tranzitorii la nivelul articulaţiilor mari ale
membrelor superioare şi inferioare, care au apărut la 2 sau 3 zile după administrare şi au
dispărut câteva zile mai târziu.
Alopecie
Alopecia a fost semnalată la aproape toţi pacienţii.
Gastro-intestinale
Reacţiile adverse gastro-intestinale raportate, au fost, în general, uşoare până la moderate:
greaţă, vărsături (44%), diaree (25%) şi inflamaţia mucoasei gastro-intestinale (20%).
Evenimentele gastro-intestinale au fost anorexie (25%), constipaţie (18%) şi ocluzie
intestinală (4%). Au fost semnalate cazuri de enterocolită neutropenică, ocluzie sau
perforaţie intestinală, colită ischemică şi pancreatită.
Hepatice
Dintre pacienţii cu funcţie hepatică normală înainte de începerea tratamentului, 4% au
prezentat creşteri ale bilirubinei, 18% creşterea fosfatazei alcaline şi 18% creşterea AST
(SGOT). Creşteri foarte mari (>5 ori valorile normale) ale AST (SGOT), fosfatazei alcaline
sau bilirubinei au fost semnalate la 5%, 5%, respectiv 1% dintre pacienţi. Rareori, s-au
raportat necroză hepatică şi encefalopatie hepatică cu potenţial letal.
Reacţii la locul de injectare
După administrarea paclitaxelului pe cale intravenoasă se poate produce flebită.
Extravazarea în timpul administrării pe cale intravenoasă poate provoca edem, durere,
eritem şi induraţie. Ocazional, extravazarea poate provoca celulită. De asemenea, a fost
observată o coloraţie anormală a pielii. Rareori, s-a raportat reapariţia reacţiilor cutanate la
locul de injectare unde anterior se produsese extravazare, în urma administrării
paclitaxelului într-un alt loc de injectare (aşa-numita reacţie de „rapel”). Până în prezent,
nu există un tratament specific pentru reacţiile de extravazare, totuşi, o injecţie subcutanată
cu hialuronidază, diluată într-o soluţie salină, s-a dovedit eficace pe un model cutanat de
şoarece.
6
Alte reacţii adverse
S-au observat modificări uşoare, tranzitorii, la nivelul unghiilor şi tegumentului. Au fost
raportate cazuri de pneumonită de iradiere la pacienţii supuşi radioterapiei în asociaţie cu
paclitaxel.
4.9 Supradozaj
Nu se cunoaşte antidot pentru supradozajul cu Paclitaxel 6 mg/ml. Principalele complicaţii
care pot să apară în caz de supradozaj sunt mielosupresie, neurotoxicitate periferică şi
inflamaţia mucoaselor.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice, alcaloizi din plante şi alte produse naturale.
Cod ATC: L01C D01
Paclitaxelul este un agent nou care acţionează împotriva microtubulilor favorizând
asamblarea dimerilor tubulinei în microtubuli şi stabilizând microtubulii prin prevenirea
depolimerizării lor. Prin stabilizarea microtubulilor, paclitaxelul inhibă reorganizarea
dinamică normală a reţelei de microtubuli, fenomen esenţial funcţiilor vitale celulare din
cursul interfazei mitotice. În plus, paclitaxelul induce formarea anormală de grupări sau de
fascicule de microtubuli pe toată durata ciclului celular şi constituirea de astrosfere de
microtubuli în timpul mitozei. In vitro, paclitaxelul a prezentat o activitate citotoxică
împotriva unei varietăţi largi de linii celulare tumorale, atât la om, cât şi la rozătoare.
Studii clinice
Cancer mamar
Siguranţa şi eficacitatea Paclitaxel 6 mg/ml au fost evaluate într-un studiu de fază II,
multicentric, deschis, nerandomizat, la pacienţi cu cancer mamar avansat rezistent la
tratamentele uzuale. Pacienţilor le-au fost administrate 175 mg/m2 paclitaxel injectabil, în
perfuzie continuă cu durata de cel puţin 3 ore, la intervale de 3 săptămâni. În cazul
producerii reacţiilor toxice, dozele au fost reduse de la 175 mg/m2 la 135 mg/m2 şi 100
mg/m2. În absenţa reacţiilor toxice, dozele au fost crescute până la 200 mg/m2. Un total de
36 pacienţi au fost evaluaţi în ceea ce priveşte siguranţa şi 27 în ceea ce priveşte
eficacitatea. Rata globală de răspuns a fost de 27%, cu răspuns complet la 4%, răspuns
parţial la 19%, boală stabilă la 51% şi progresia bolii la 26%. Timpul până la progresia
bolii a fost evaluat la 22 pacienţi cu o medie a duratei de supravieţuire fără progresia bolii
de 83 zile. Supravieţuirea medie pentru toţi pacienţii înrolaţi şi evaluaţi a fost de 102 zile,
respectiv de 231 zile.
Carcinom pulmonar
Siguranţa şi eficacitatea Paclitaxel 6 mg/ml au fost evaluate într-un studiu de fază II,
multicentric, deschis, nerandomizat, la pacienţi cu carcinom pulmonar cu alte tipuri de
celule decât mici, metastatic sau avansat loco-regional, care nu urmau nici un tratament
curativ. Pacienţilor le-au fost administrate 175 – 200 mg/m2 paclitaxel injectabil, în
perfuzie continuă cu durata de cel puţin 3 ore, la intervale de 3 săptămâni. În absenţa
reacţiilor toxice, dozele au fost crescute până la 200 mg/m2 şi 225 mg/m2. În acest studiu
au fost înrolaţi în total 60 pacienţi carcinom pulmonar cu alte tipuri de celule decât mici,
metastatic sau avansat loco-regional. Rata globală de răspuns pentru pacienţii înrolaţi a fost
de 25%. Timpul până la progresia bolii a fost evaluat la 52 pacienţi la 125 zile.
Supravieţuirea medie pentru toţi pacienţii înrolaţi şi evaluaţi a fost de 204 zile, respectiv de
237 zile.
7
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica paclitaxelului a fost evaluată pe un interval larg de doze, până la 300
mg/m2, şi pentru perfuzii cu durata cuprinsă între 3 şi 24 ore. În urma administrării
intravenoase a paclitaxelului, medicamentul a prezentat o scădere bifazică a concentraţiilor
plasmatice. Scăderea iniţială rapidă corespunde distribuţiei în compartimentul periferic şi
eliminării medicamentului. Ultima fază se datorează, în parte, efluxului relativ lent al
paclitaxelului din compartimentul periferic. La pacienţii care au primit doze de 135 mg/m2
şi 175 mg/m2, administrate prin perfuzie cu durata de 3 ore şi 24 ore, timpul mediu de
înjumătăţire terminal a fost cuprins între 3,00 şi 52,7 ore, iar clearance-ul corporal total a
fost cuprins între 11,6 şi 24 l/oră şi m2. Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru
a fost cuprins între 227 şi 688 l/m2, ceea ce indică o distribuţie extravasculară masivă şi/sau
o legare tisulară.
După administrarea unei doze de 175 mg/m2 prin perfuzie cu durata de 3 ore, timpul mediu
de înjumătăţire terminal a fost evaluat la 9,9 ore, iar clearance-ul corporal total mediu a
fost de 12,4 l/oră şi m2. În cazul curelor succesive de tratament, variaţiile expunerii
sistemice la paclitaxel, măsurate prin ASC(0-α), au fost minime; nu s-a găsit nici o dovadă
de acumulare a paclitaxelului în urma curelor repetate de tratament.
Farmacocinetica paclitaxelului s-a dovedit nelineară. Există o creştere mare,
disproporţională a Cmax (concentraţia plasmatică maximă) şi ASC (aria de sub curba
concentraţiei plasmatice în funcţie de timp) la mărirea dozei, însoţită de o diminuare
aparent legată de doză a clearance-ului corporal total. Aceste rezultate se observă mai ales
la pacienţii care prezintă concentraţii plasmatice mari de paclitaxel. Procesul de saturaţie al
distribuţiei şi eliminării/metabolizării ar putea explica aceste rezultate. In vitro, studiile
privind legarea de proteinele serice umane, utilizând paclitaxelul în concentraţii cuprinse
între 0,1 şi 50 μg/ml, dovedesc că medicamentul se leagă în proporţie de aproximativ 89%;
prezenţa cimetidei, ranitidinei, dexametazonei sau difenhidraminei nu afectează legarea
paclitaxelului de proteine.
In vivo, distribuţia şi metabolizarea paclitaxelului nu au au fost elucidate pe deplin. S-au
semnalat concentraţii mari ale paclitaxelului şi metaboliţilor săi în bila pacienţilor trataţi cu
acest medicament. La pacienţii care au primit doze cuprinse între 15 mg/m2 şi 275 mg/m2
administrate prin perfuzii cu durata de 11, 6 şi 24 ore, valorile medii (± deviaţia standard)
ale medicamentului nemodificat regăsit în urină au fost cuprinse între 1,3% (± 0,5%) şi
12,6% (± 16,2%) din doză, ceea ce indică un clearance nonrenal mare. Efectele disfuncţiei
renale sau hepatice asupra distribuţiei paclitaxelului nu au fost elucidate pe deplin.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu sunt disponibile.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Ulei de ricin 35 polioxilat (Cremophor EL), etanol anhidru.
6.2 Incompatibilităţi
Paclitaxel 6 mg/ml, concentrat pentru soluţie perfuzabilă este compatibil cu soluţie de
clorură de sodiu 0,9% şi soluţie de glucoză 5%.
6.3 Perioada de valabilitate
30 luni, pentru flaconul de 5 ml.
24 luni, pentru flacoanele de 16,7 ml şi flacoanele de 50 ml.
După diluare: soluţia trebuie utilizată în decurs de 24 ore pentru flacoanele a 5 ml şi
flacoanele a 16,7 ml şi în decurs de 8 ore pentru flacoanele a 50 ml.
8
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi între 2°C - 8°C, în ambalajul original. A nu se congela.
Medicamentul se poate păstra la temperaturi sub 25°C în timpul transportului şi depozitării
(timp de 2 luni).
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 10 flacoane din sticlă incoloră a câte 5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Cutie cu 4 flacoane din sticlă incoloră a câte 16,7 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră a 50 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
6.6 Instrucţiuni privind pregătirea produsului medicamentos în vederea administrării şi
manipularea sa
Prepararea soluţiei pentru perfuzare intravenoasă
Notă: trebuie evitat orice contact al concentratului pentru soluţie perfuzabilă cu
echipamente din PVC, datorită efectului extractiv al Cremophor EL asupra materialelor
plastice. Pentru a reduce expunerea pacientului la DEHP [di-(2-etilhexil)ftalat], care se
poate scurge dintr-un set de perfuzie sau pungă de perfuzie din PVC, soluţiile diluate de
Paclitaxel trebuie păstrate preferabil în flacoane şi administrate prin seturi căptuşite cu
polietilenă. Paclitaxel trebuie administrat printr-un set cu filtru integrat, având o membrană
cu micropori cu diametru sub 0,22 microni.
Paclitaxelul injectabil extras din Taxus Cadensis trebuie diluat înainte de administrare. Se
diluează în soluţie de clorură de sodiu 0,9% sau în soluţie de glucoză 5% până la obţinerea
unei concentraţii finale de 0,3 - 1,2 mg/ml. După diluare cu soluţiile menţionate, pH-ul
soluţiei pentru perfuzare rămâne cuprins între 4,5 – 5, timp de 24 ore.
Înainte de administrare, soluţia preparată trebuie inspectată vizual. În cazul în care soluţia
nu este limpede, prezintă particule sau precipitate, nu se va utiliza.
Fiind un antineoplazic citotoxic, ca toate celelalte citotoxice, Paclitaxel 6 mg/ml trebuie
manipulat cu precauţie deosebită. Se recomandă utilizarea mănuşilor de protecţie. După
expunere locală accidentală, s-au observat furnicături, arsuri şi pete roşii pe tegumente. În
cazul contactului soluţiei cu tegumentul, zona trebuie spălată imediat cu apă şi săpun din
abundenţă. În cazul contactului soluţiei cu mucoasele, se recomandă spălarea cu apă din
abundenţă. După inhalare au fost semnalate următoarele simptome: dispnee, dureri
toracice, senzaţie de arsură oculară, dureri faringiene şi greaţă.
Orice soluţie neutilizată, precum şi echipamentele folosite trebuie înlăturate conform
reglementărilor în vigoare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Byolise Pharma Corporation
59 Wellandvale Road, Saint Catharines
Ontario L2S 3Y2, Canada
8. NUMĂRUL DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE
5514/2005/01-02-03
9. DATA AUTORIZĂRII SAU A ULTIMEI REAUTORIZĂRI
Autorizare – Iulie 2005
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2005
9
Prospect
PACLITAXEL 6 mg/ml
concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Compoziţie
Un ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine paclitaxel 6 mg (extras din Taxus
canadensis) şi excipienţi: ulei de ricin 35 polioxilat (Cremophor EL), etanol anhidru.
Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice, alcaloizi din plante şi alte produse naturale.
Indicaţii terapeutice
Paclitaxel 6 mg/ml este indicat:
- în tratamentul de linia a doua a cancerului mamar metastatic sau avansat loco-regional,
rezistent la tratamentul uzual;
- în asociere cu cisplatină în tratamentul de primă linie al carcinomului pulmonar cu alte
tipuri de celule decât mici, metastatic sau avansat loco-regional, care nu poate fi supus
tratamentului curativ chirurgical şi/sau radioterapic.
Contraindicaţii
Antecedente de reacţii de hipersensibilitate severă la paclitaxel sau la oricare dintre
excipienţi, îndeosebi la uleiul de ricin polioxilat (Cremophor EL).
Sarcină şi alăptare.
Pacienţi cu neutropenie gravă iniţială (<1500 celule/mm3).
Precauţii
Paclitaxel 6 mg/ml trebuie administrat sub supravegherea unul medic cu experienţă în
chimioterapia anticanceroasă.
În cazul ascocierii cu cisplatină, paclitaxelul trebuie administrat înaintea acesteia (vezi pct.
Interacţiuni).
Reacţii de hipersensibilitate
Înainte de administrarea Paclitaxel 6 mg/ml pacienţii trebuie trataţi cu corticosteroizi,
antihistaminice şi antagonişti ai receptorilor H2 pentru a reduce reacţiile de hipersensibilitate
(vezi pct. Doze şi mod de administrare ).
Reacţii severe de hipersensibilitate, caracterizate prin dispnee şi hipotensiune arterială care
necesită tratament, edem angioneurotic şi urticarie generalizată s-au manifestat la <1% din
pacienţii cărora li s-a administrat paclitaxel după un pre-tratament adecvat. Aceste reacţii sunt
probabil histamin-mediate. Au fost raportate reacţii letale rare, în ciuda pre-tratamentului. La
pacienţii care prezintă reacţii severe de hipersensibilitate se va întrerupe imediat perfuzarea
paclitaxelului, se va iniţia tratament simptomatic adecvat şi nu li se va mai administra ulterior
acest medicament.
Mielosupresie
Mielosupresia (îndeosebi neutropenia) determinată de paclitaxel este un efect toxic limitant
al dozei. Ca urmare, în timpul tratamentului trebuie efectuate determinări frecvente ale formulei
sanguine. O nouă cură de paclitaxel trebuie instituită numai după ce numărul de neutrofile a
revenit la valori ≥1500 celule/mm3, iar numărul de trombocite ≥100000 celule/mm3.
1
Reacţii cardiovasculare
Rareori, în cazul monoterapiei cu paclitaxel au fost raportate tulburări grave ale conducerii
cardiace. În cazul în care, în timpul perfuzării paclitaxelului apar tulburări grave ale conducerii
cardiace, sunt necesare instituirea tratamentului adecvat şi monitorizarea cardiacă continuă prin
electrocardiogramă în timpul curelor ulterioare cu Paclitaxel 6 mg/ml (vezi pct. Doze şi mod de
administrare).
În timpul tratamentului cu Paclitaxel 6 mg/ml, s-au observat hipotensiune arterială,
hipertensiune arterială şi bradicardie. În majoritatea cazurilor pacienţii au fost asimptomatici şi
nu au necesitat tratament specific. În cazurile grave poate fi necesară întreruperea perfuziei sau a
tratamentului, dacă medicul chimioterapeut decide aceasta.
Se recomandă supravegherea frecventă a semnelor vitale, mai ales în timpul primei ore de
perfuzie cu Paclitaxel 6 mg/ml. Nu este necesară monitorizarea cardiaca continuă, excepţie
făcând cazurile cu tulburări severe de conducere cardiacă (vezi pct. Reacţii adverse).
Tulburări severe ale conducerii cardiace au fost observate mai frecvent la pacienţii cu
carcinom pulmonar cu alte tipuri de celule decât mici decât la cei cu cancer mamar.
Reacţii neurologice
Deşi neuropatia periferică este frecventă în timpul tratamentului cu Paclitaxel 6 mg/ml,
obişnuit ea nu determină simptome grave. În cazul neuropatiei moderată până la gravă, se
recomandă reducerea cu 20% a dozei pentru toate curele ulterioare cu Paclitaxel 6 mg/ml (vezi
pct. Doze şi mod de administrare şi Reacţii adverse).
Interacţiuni
Metabolizarea paclitaxelului este catalizată de izoenzimele citocromului P450 CYP 3A4 şi
CYP 2C8. Este necesară precauţie pe durata administrării paclitaxelului concomitent cu inductori
sau inhibitori ai acestor enzime.
În cazul ascocierii cu cisplatină, paclitaxelul trebuie administrat înaintea acesteia, în caz
contrar semnalându-se un efect mielosupresiv mai accentuat şi reducerea clearance-ului
paclitaxelului.
Paclitaxel 6 mg/ml, concentrat pentru soluţie perfuzabilă este compatibil cu soluţie de
clorură de sodiu 0,9% şi soluţie de glucoză 5%.
Atenţionări speciale
S-a dovedit că toxicitatea Paclitaxel 6 mg/ml este crescută la pacienţii cu afectare moderată
sau severă a funcţiei hepatice în cazul perfuziilor cu durată mai mare de 3 ore. Este necesară
prudenţă în timpul administrării Paclitaxel 6 mg/ml la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată
şi trebuie luată în considerare ajustarea dozei (vezi pct. Reacţii adverse). Pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă nu trebuie trataţi cu Paclitaxel 6 mg/ml.
Sarcina şi alăptarea
Nu există date privind utilizarea Paclitaxel 6 mg/ml la femeile gravide. Similar celorlalte
citotoxice, Paclitaxel 6 mg/ml poate fi fetotoxic. De aceea este contraindicat în timpul sarcinii.
Pacientele trebuie sfătuite să evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu Paclitaxel 6
mg/ml şi să informeze medicul imediat ce sarcina se instalează.
Nu se cunoaşte dacă paclitaxelul se excretă în laptele matern. Paclitaxelul este
contraindicat în timpul alăptării. În cazul în care administrarea Paclitaxel 6 mg/ml este absolut
necesară pentru mamă, pe durata tratamentului alăptarea trebuie întreruptă.
Capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Deoarece Paclitaxel 6 mg/ml conţine alcool etilic, trebuie luat în considerare riscul
efectelor nervos centrale, cu posibilitatea afectării capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje.
2
Doze şi mod de administrare
Notă: pentru a preveni reacţiile de hipersensibilitate, înainte de administrarea Paclitaxel
toţi pacienţii trebuie să primească un pre-tratament pe bază de corticosteroizi, antihistaminice şi
antagonişti ai receptorilor H2. Această premedicaţie poate consta din dexametazonă 20 mg (sau
prednisolon 130 mg) pe cale orală cu aproximativ 12 şi 6 ore înainte, difenhidramină 50 mg (sau
dexclorfeniramină 5 mg) intravenos cu 30 - 60 minute înainte şi cimetidină 300 mg (sau
ranitidină 50 mg) intravenos, cu 30 - 60 minute înainte.
Cancer mamar metastatic sau avansat loco-regional
Doza recomandată de Paclitaxelul 6 mg/ml este de 175 mg/m2 în perfuzie intravenoasă
continuă, timp de 3 ore, la intervale de 21 zile.
Carcinom pulmonar cu alte tipuri de celule decât mici
Doza recomandată de Paclitaxelul 6 mg/ml este de 175 mg/m2 în perfuzie intravenoasă
continuă, timp de 3 ore, urmată de cisplatină 80 mg/m2, la intervale de 21 zile.
Pentru ambele indicaţii terapeutice, curele ulterioare cu Paclitaxelul 6 mg/ml se vor efectua
numai în condiţiile în care numărul neutrofilelor şi al trombocitelor este de cel puţin 1500
celule/mm3, respectiv de cel puţin 100000 celule/mm3. La pacienţii care, pe durata tratamentului
cu Paclitaxelul 6 mg/ml, prezintă neutropenie gravă (număr de neutrofile <500 celule/mm3) sau
neuropatie periferică gravă, pentru curele ulterioare doza de paclitaxel trebuie redusă cu 20%.
Utilizare la copii
Eficacitatea şi siguranţa Paclitaxel 6 mg/ml nu au fost stabilite la copii.
Instrucţiuni privind pregătirea produsului medicamentos în vederea administrării şi
manipularea sa
Prepararea soluţiei pentru perfuzare intravenoasă
Notă: trebuie evitat orice contact al concentratului pentru soluţie perfuzabilă cu
echipamente din PVC, datorită efectului extractiv al Cremophor EL asupra materialelor plastice.
Pentru a reduce expunerea pacientului la DEHP [di-(2-etilhexil)ftalat], care se poate scurge dintr-
un set de perfuzie sau pungă de perfuzie din PVC, soluţiile diluate de Paclitaxel trebuie păstrate
preferabil în flacoane şi administrate prin seturi căptuşite cu polietilenă. Paclitaxel trebuie
administrat printr-un set cu filtru integrat, având o membrană cu micropori cu diametru sub 0,22
microni.
Paclitaxelul injectabil extras din Taxus Cadensis trebuie diluat înainte de administrare. Se
diluează în soluţie de clorură de sodiu 0,9% sau în soluţie de glucoză 5% până la obţinerea unei
concentraţii finale de 0,3 - 1,2 mg/ml. După diluare cu soluţiile menţionate, pH-ul soluţiei pentru
perfuzare rămâne cuprins între 4,5 – 5, timp de 24 ore.
Înainte de administrare, soluţia preparată trebuie inspectată vizual. În cazul în care soluţia
nu este limpede, prezintă particule sau precipitate, nu se va utiliza.
Fiind un antineoplazic citotoxic, ca toate celelalte citotoxice, Paclitaxel 6 mg/ml trebuie
manipulat cu precauţie deosebită. Se recomandă utilizarea mănuşilor de protecţie. După
expunere locală accidentală, s-au observat furnicături, arsuri şi pete roşii pe tegumente. În cazul
contactului soluţiei cu tegumentul, zona trebuie spălată imediat cu apă şi săpun din abundenţă. În
cazul contactului soluţiei cu mucoasele, se recomandă spălarea cu apă din abundenţă. După
inhalare au fost semnalate următoarele simptome: dispnee, dureri toracice, senzaţie de arsură
oculară, dureri faringiene şi greaţă.
Orice soluţie neutilizată, precum şi echipamentele folosite trebuie înlăturate conform
reglementărilor în vigoare.
3
Reacţii adverse
Incidenţa reacţiilor adverse prezentate în tabelul de mai jos provine din 10 studii clinice
privind tumorile solide realizate la 812 pacienţi trataţi cu paclitaxel în doze cuprinse între 135-
300 mg/m2 şi zi, administrate prin perfuzie cu durata de 3 sau 24 ore. În tabelul de mai jos sunt,
de asemenea, incluse date suplimentare referitoare la un subgrup de 181 pacienţi trataţi cu doze
de 175 mg/m2, administrate prin perfuzie cu durata de 3 ore.
Sumarul reacţiilor adverse
A: % pacienţilor (N=812) la doza de 135 - 300 mg/m2
B: % pacienţilor (N=181) la doza de 175 mg/m2
Medulare
A
B
Neutropenie <2000 celule/mm3
90
87
< 500 celule/mm3
52
27
Leucopenie <4000 celule/mm3
90
86
Trombocitopenie <1000 celule/mm3
17
4
< 100000 celule/mm3
20
6
< 50000 celule/mm3
7
1
Anemie < 11 g/dl
78
62
< 8 g/dl
16
6
Infecţii
30
18
Sângerări
14
9
Transfuzie eritrocite
25
13
Transfuzie eritrocite (valori iniţiale
12
6
normale)
Transfuzie trombocite
2
0
Reacţii de hipersensibilitate
Toate
41
40
Grave
2
1
Reacţii cardiovasculare
Bradicardie în primele 3 ore de
3
3
perfuzare
Hipotensiune arterială în primele 3 ore
12
11
de perfuzare
Evenimente cardiovasculare grave
1
2
Anomalii electrocardiografice
La toţi pacienţii
23
13
Pacienţi cu valori iniţiale normale
14
8
Neuropatie periferică
Toate simptomele
60
64
Simptome grave
3
4
Mialgii/artralgii
Orice simptome
60
54
Simptome grave
8
12
Gastro-intestinale
Greaţă şi vărsături
52
44
Diaree
38
25
Inflamaţia mucoaselor
31
20
Alopecie 87
93
Hepatice (pacienţi cu valori iniţiale
normale)
Creşteri ale bilirubinei
7
4
4
Creşteri ale fosfatazei alcaline
22
18
Creşteri ale AST
19
18
Reacţii la locul de injectare 13 4
Profilul de siguranţă a fost evaluat pe baza unui studiu randomizat larg (paclitaxel 135
mg/m2 timp de 24 ore cu cisplatină 75 mg/m2, comparativ cu ciclofosfamidă/cisplatină) la 410
pacienţi, dintre care 196 au fost trataţi cu paclitaxel. Asocierea paclitaxelului cu compuşi de
platină nu a determinat nici o modificare semnificativă a profilului de siguranţă al
medicamentului în condiţiile administrării în dozele recomandate.
Sumarul datelor de la perfuzii cu durata de 3 ore cu doze de 175 mg/m2
Datele următoare cu privire la siguranţa paclitaxelului provin din studii clinice de fază III
în care s-a administrat doza de 175 mg/m2, în perfuzie cu durata de 3 ore. Toate pacientele au
fost tratate înainte de administrarea paclitaxelului pentru a reduce riscul reacţiilor de
hipersensibilitate. Medulosupresia şi neuropatia periferică au fost principalele reacţii adverse
legate de doză. Comparativ cu schema de administrare în perfuzie cu durata de 24 ore, incidenţa
neutropeniei a fost mai puţin frecventă în cazul administrării în perfuzie cu durata de 3 ore. În
general, neutropenia a fost uşor reversibilă şi nu s-a agravat după expuneri repetate. Nici una
dintre reacţiile toxice nu a fost influenţată de vârstă.
Hematologice
Cea mai frecventă şi mai importantă reacţie adversă a paclitaxelului a fost mielosupresia.
Neutropenia gravă (<500 celule/mm3) s-a manifestat la 27% dintre pacienţi, dar nu a fost
asociată cu episoade febrile. Numai 1% dintre pacienţi au prezentat neutropenie gravă cu durata
de 7 zile sau mai mult. Neutropenia nu a fost nici mai frecventă, nici mai gravă la pacienţii
supuşi anterior radioterapiei şi nu a părut influenţată de durata tratamentului sau de expunerea
repetată. La 18% dintre pacienţi s-a semnalat un episod infecţios, nefatal. Deşi în cursul primelor
studii clinice au fost raportate episoade septice severe asociate cu neutropenie gravă determinată
de paclitaxel, în cazul dozelor şi schemei de perfuzie recomandate nu au fost observate nici o
infecţie gravă sau vreun episod septic. Din totalul de 812 pacienţi, cinci episoade septice asociate
neutropeniei grave determinată de paclitaxel au fost fatale. A fost semnalată trombocitopenie cu
valori plachetare <100000 celule/mm3 şi <50000 celule/mm3 la 6%, respectiv 1% dintre pacienţi.
A fost raportată trombocitopenie gravă (<50000 celule/mm3) numai pe durata primelor două
cicluri de tratament. La 9% dintre pacienţi au fost semnalate sângerări, totuşi, nici unul dintre ei
nu a avut nevoie de transfuzie plachetară. A fost observată anemie la 62% dintre pacienţi, dar
numai la 6% dintre pacienţi a fost gravă (Hb <8 g/dl). Apariţia şi gravitatea anemiei au fost
asociate cu valorile iniţiale ale hemoglobinei. Au fost necesare transfuzii de eritrocite la 13%
dintre pacienţi (6% dintre aceştia aveau valori iniţiale normale ale eritrocitelor).
Reacţii de hipersensibilitate
Reacţii severe de hipersensibilitate s-au manifestat la <1% din pacienţii cărora li s-a
administrat paclitaxel după un pre-tratament adecvat. Aceste reacţii au apărut, de regulă, în
timpul primelor cicluri de tratament şi în prima oră de administrare a perfuziei. Cele mai
frecvente manifestări au fost dispneea, bufeurile vasomotorii, durerile toracice şi tahicardia.
Schema terapeutică nu a influenţat frecvenţa reacţiilor de hipersensibilitate. La pacienţii care au
primit dozele recomandate de paclitaxel, au fost semnalate reacţii de hipersensibilitate la 21%
dintre ciclurile terapeutice. Majoritatea reacţiilor au fost uşoare, manifestându-se prin bufeuri
vasomotorii 28%, erupţii urticariene 14% şi hipotensiune arterială 3%.
Cardiovasculare
În timpul administrării paclitaxelului, s-au semnalat hipotensiune arterială şi bradicardie la
24%, respectiv 4% dintre pacienţi. În majoritatea cazurilor pacienţii au fost asimptomatici şi nu
au necesitat tratament specific. La un pacient s-a înregistrat un episod trecător de hipertensiune
arterială în cursul celei de a doua cure de paclitaxel. În plus, la 2 pacienţi s-au înregistrat reacţii
5
cardiovasculare grave (tahicardie şi tromboflebită), care pot fi asociate cu administrarea de
paclitaxel. În nici unul din cele două cazuri nu a fost necesară întreruperea tratamentului. În
cadrul aceloraşi studii, în timpul administrării de doze mai mici sau a unei perfuzii cu durată mai
lungă, au fost raportate 3 reacţii cardiovasculare grave (bloc atrioventricular, sincopă şi
hipotensiune arterială asociată unei stenoze coronariene fatale), posibil asociate administrării de
paclitaxel. La 812 pacienţi, s-au observat 10 reacţii cardiovasculare grave, manifestate prin
tulburări de ritm şi sincopă. La 13% dintre pacienţi au fost înregistrate trasee electrocardiografice
anormale în studiile clinice în care au fost perfuzate doze de 175 mg/m2 timp de 3 ore. 8% dintre
pacienţii care au prezentat un traseu ECG normal înaintea înrolării în studiu, au prezentat un
traseu anormal pe durata studiului. Din 812 pacienţi, cele mai frecvente modificări
electrocardiografice au fost anomalii nespecifice de repolarizare, tahicardie sinusală şi
extrasistole. În majoritatea cazurilor, nu s-a putut stabili o legătură clară între administrarea
paclitaxelului şi anomaliile ECG. Au fost raportate cazuri rare de infarct miocardic. Obişnuit, s-a
raportat insuficienţă cardiacă la pacienţii trataţi anterior cu alte chimioterapice, mai ales
antracicline.
Neurologice
Neuropatia periferică, manifestată în special sub forma de parestezii, a fost raportată la
64% dintre pacienţi, dar a fost gravă numai la 4% dintre aceştia. Simptomele neurologice pot să
apară după primul ciclu de tratament şi se pot agrava în urma expunerii prelungite la paclitaxel.
Neuropatia periferică a necesitat oprirea tratamentului în 3 cazuri. În general, simptomele
senzoriale s-au ameliorat sau au dispărut în lunile următoare întreruperii tratamentului cu
paclitaxel. Neuropatiile preexistente provenind din terapii anterioare nu reprezintă, în sine, o
contraindicaţie la tratamentul cu paclitaxel. Au fost raportate evenimente neurologice rare‚
printre care crize majore tipice (grand mal) şi encefalopatie. De asemenea, au fost raportate
cazuri de neuropatie motorie cu slăbiciune musculară distală uşoară şi de neuropatie
neurovegetativă cu ileus paralitic şi hipotensiune arterială ortostatică. Au fost, de asemenea,
raportate afecţiuni ale nervului optic şi/sau tulburări de vedere (scotoame scintilante), mai ales la
pacienţii care au primit doze mai mari decât cele recomandate. În general, aceste reacţii au fost
reversibile.
Mialgii/artralgii
La 54% dintre pacienţi s-au observat artralgii sau mialgii, care au fost grave la 12% dintre
aceştia. De regulă, acestea au fost dureri tranzitorii la nivelul articulaţiilor mari ale membrelor
superioare şi inferioare, care au apărut la 2 sau 3 zile după administrare şi au dispărut câteva zile
mai târziu.
Alopecie
Alopecia a fost semnalată la aproape toţi pacienţii.
Gastro-intestinale
Reacţiile adverse gastro-intestinale raportate, au fost, în general, uşoare până la moderate:
greaţă, vărsături (44%), diaree (25%) şi inflamaţia mucoasei gastro-intestinale (20%).
Evenimentele gastro-intestinale au fost anorexie (25%), constipaţie (18%) şi ocluzie intestinală
(4%). Au fost semnalate cazuri de enterocolită neutropenică, ocluzie sau perforaţie intestinală,
colită ischemică şi pancreatită.
Hepatice
Dintre pacienţii cu funcţie hepatică normală înainte de începerea tratamentului, 4% au
prezentat creşteri ale bilirubinei, 18% creşterea fosfatazei alcaline şi 18% creşterea AST
(SGOT). Creşteri foarte mari (>5 ori valorile normale) ale AST (SGOT), fosfatazei alcaline sau
bilirubinei au fost semnalate la 15%, 5%, respectiv 1% dintre pacienţi. Rareori, s-au raportat
necroză hepatică şi encefalopatie hepatică cu potenţial letal.
6
Reacţii la locul de injectare
După administrarea paclitaxelului pe cale intravenoasă se poate produce flebită.
Extravazarea în timpul administrării pe cale intravenoasă poate provoca edem, durere, eritem şi
induraţie. Ocazional, extravazarea poate provoca celulită. De asemenea, a fost observată o
coloraţie anormală a pielii. Rareori, s-a raportat reapariţia reacţiilor cutanate la locul de injectare
unde anterior se produsese extravazare, în urma administrării paclitaxelului într-un alt loc de
injectare (aşa-numita reacţie de „rapel”). Până în prezent, nu există un tratament specific pentru
reacţiile de extravazare, totuşi, o injecţie subcutanată cu hialuronidază, diluată într-o soluţie
salină, s-a dovedit eficace pe un model cutanat de şoarece.
Alte reacţii adverse
S-au observat modificări uşoare, tranzitorii, la nivelul unghiilor şi tegumentului. Au fost
raportate cazuri de pneumonită de iradiere la pacienţii supuşi radioterapiei în asociaţie cu
paclitaxel.
Supradozaj
Nu se cunoaşte antidot pentru supradozajul cu Paclitaxel 6 mg/ml. Principalele complicaţii
care pot să apară în caz de supradozaj sunt mielosupresie, neurotoxicitate periferică şi inflamaţia
mucoaselor.
Precauţii
A se păstra la temperaturi între 2°C - 8°C, în ambalajul original. A nu se congela.
Medicamentul se poate păstra la temperaturi sub 25°C în timpul transportului şi depozitării
(timp de 2 luni).
După diluare: soluţia trebuie utilizată în decurs de 24 ore pentru flacoanele a 5 ml şi
flacoanele a 16,7 ml şi în decurs de 8 ore pentru flacoanele a 50 ml.
Ambalaj
Cutie cu 10 flacoane din sticlă incoloră a câte 5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Cutie cu 4 flacoane din sticlă incoloră a câte 16,7 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră a 50 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Producător
Omega Laboratories Ltd., Canada
Deţinătorul Autorizaţiei de punere pe piaţă
Byolise Pharma Corporation
59 Wellandvale Road, Saint Catharines
Ontario L2S 3Y2, Canada
Data ultimei verificări a prospectului
Iunie 2005
7
Informaţii privind etichetarea
PACLITAXEL 6 mg/ml
concentrat pentru soluţie perfuzabilă
AMBALAJ PRIMAR – eticheta de flacon
Denumirea produsului: PACLITAXEL 6 mg/ml
Forma farmaceutică: concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Compoziţia: paclitaxel (extras din Taxus Canadensis) 6 mg şi excipienţi - ulei de ricin 35
polioxilat (Cremophor EL), etanol anhidru - pentru un ml concentrat pentru
soluţie perfuzabilă
Cantitatea pe ambalaj: 5 ml
Calea de administrare: intravenoasă
Seria de fabricaţie:
Data expirării:
Numele deţinătorului Autorizaţiei de punere pe piaţă/sigla: Byolise Pharma Corporation
Menţiuni: Atenţie! Citotoxic.
A se citi prospectul înainte de utilizare.
A se dilua înainte de administrare.
A se păstra la temperaturi între 2°C - 8°C, în ambalajul original.
A nu se congela.
AMBALAJ SECUNDAR - cutie
Denumirea produsului: PACLITAXEL 6 mg/ml
Forma farmaceutică: concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Compoziţia: paclitaxel (extras din Taxus Canadensis) 6 mg şi excipienţi - ulei de ricin 35
polioxilat (Cremophor EL), etanol anhidru - pentru un ml concentrat pentru
soluţie perfuzabilă
Cantitatea pe ambalaj: 10 flacoane a 5 ml
Calea de administrare: intravenoasă
Seria de fabricaţie:
Data expirării:
Numele şi adresa deţinătorului Autorizaţiei de punere pe piaţă/sigla: Byolise Pharma
Corporation, 59 Wellandvale Road, Saint
Catharines, Ontario L2S 3Y2, Canada
Menţiuni: A se citi prospectul înainte de utilizare.
A nu se utiliza după data de expirare înscrisă pe ambalaj.
A se păstra la temperaturi între 2°C - 8°C, în ambalajul original.
A nu se congela.
A nu se lăsa la îndemâna copiilor.
Atenţie! Citotoxic.
A se dilua înainte de administrare.
După diluare: soluţia trebuie utilizată în decurs de 24 ore.
Soluţia neutilizată şi echipamentele folosite trebuie înlăturate conform
reglementărilor.
Se eliberează pe bază de prescripţie medicală – S
Numărul Autorizaţiei de punere pe piaţă: 5514/2005/01
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR.5514/2005/02 Anexa 3
Informaţii privind etichetarea
PACLITAXEL 6 mg/ml
concentrat pentru soluţie perfuzabilă
AMBALAJ PRIMAR – eticheta de flacon
Denumirea produsului: PACLITAXEL 6 mg/ml
Forma farmaceutică: concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Compoziţia: paclitaxel (extras din Taxus Canadensis) 6 mg şi excipienţi - ulei de ricin 35
polioxilat (Cremophor EL), etanol anhidru - pentru un ml concentrat pentru
soluţie perfuzabilă
Cantitatea pe ambalaj: 16,7 ml
Calea de administrare: intravenoasă
Seria de fabricaţie:
Data expirării:
Numele deţinătorului Autorizaţiei de punere pe piaţă/sigla: Byolise Pharma Corporation
Menţiuni: Atenţie! Citotoxic.
A se citi prospectul înainte de utilizare.
A se dilua înainte de administrare.
A se păstra la temperaturi între 2°C - 8°C, în ambalajul original.
A nu se congela.
AMBALAJ SECUNDAR - cutie
Denumirea produsului: PACLITAXEL 6 mg/ml
Forma farmaceutică: concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Compoziţia: paclitaxel (extras din Taxus Canadensis) 6 mg şi excipienţi - ulei de ricin 35
polioxilat (Cremophor EL), etanol anhidru - pentru un ml concentrat pentru
soluţie perfuzabilă
Cantitatea pe ambalaj: 4 flacoane a 16,7 ml
Calea de administrare: intravenoasă
Seria de fabricaţie:
Data expirării:
Numele şi adresa deţinătorului Autorizaţiei de punere pe piaţă/sigla: Byolise Pharma
Corporation, 59 Wellandvale Road, Saint
Catharines, Ontario L2S 3Y2, Canada
Menţiuni: A se citi prospectul înainte de utilizare.
A nu se utiliza după data de expirare înscrisă pe ambalaj.
A se păstra la temperaturi între 2°C - 8°C, în ambalajul original.
A nu se congela.
A nu se lăsa la îndemâna copiilor.
Atenţie! Citotoxic.
A se dilua înainte de administrare.
După diluare: soluţia trebuie utilizată în decurs de 24 ore.
Soluţia neutilizată şi echipamentele folosite trebuie înlăturate conform
reglementărilor.
Se eliberează pe bază de prescripţie medicală – S
Numărul Autorizaţiei de punere pe piaţă: 5514/2005/02
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR.5514/2005/03 Anexa 3
Informaţii privind etichetarea
PACLITAXEL 6 mg/ml
concentrat pentru soluţie perfuzabilă
AMBALAJ PRIMAR – eticheta de flacon
Denumirea produsului: PACLITAXEL 6 mg/ml
Forma farmaceutică: concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Compoziţia: paclitaxel (extras din Taxus Canadensis) 6 mg şi excipienţi - ulei de ricin 35
polioxilat (Cremophor EL), etanol anhidru - pentru un ml concentrat pentru
soluţie perfuzabilă
Cantitatea pe ambalaj: 50 ml
Calea de administrare: intravenoasă
Seria de fabricaţie:
Data expirării:
Numele deţinătorului Autorizaţiei de punere pe piaţă/sigla: Byolise Pharma Corporation
Menţiuni: Atenţie! Citotoxic.
A se citi prospectul înainte de utilizare.
A se dilua înainte de administrare.
A se păstra la temperaturi între 2°C - 8°C, în ambalajul original.
A nu se congela.
AMBALAJ SECUNDAR - cutie
Denumirea produsului: PACLITAXEL 6 mg/ml
Forma farmaceutică: concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Compoziţia: paclitaxel (extras din Taxus Canadensis) 6 mg şi excipienţi - ulei de ricin 35
polioxilat (Cremophor EL), etanol anhidru - pentru un ml concentrat pentru
soluţie perfuzabilă
Cantitatea pe ambalaj: un flacon a 50 ml
Calea de administrare: intravenoasă
Seria de fabricaţie:
Data expirării:
Numele şi adresa deţinătorului Autorizaţiei de punere pe piaţă/sigla: Byolise Pharma
Corporation, 59 Wellandvale Road, Saint
Catharines, Ontario L2S 3Y2, Canada
Menţiuni: A se citi prospectul înainte de utilizare.
A nu se utiliza după data de expirare înscrisă pe ambalaj.
A se păstra la temperaturi între 2°C - 8°C, în ambalajul original.
A nu se congela.
A nu se lăsa la îndemâna copiilor.
Atenţie! Citotoxic.
A se dilua înainte de administrare.
După diluare: soluţia trebuie utilizată în decurs de 8 ore.
Soluţia neutilizată şi echipamentele folosite trebuie înlăturate conform
reglementărilor.
Se eliberează pe bază de prescripţie medicală – S
Numărul Autorizaţiei de punere pe piaţă: 5514/2005/03