RAMIRAN 1,25 mg
TERAPIA S.A.
1,25mg
Ramiprilum
Compr. film.
Cutie x 3 folii Al/PEJD x 10 compr. film.
2 ani
1,25mg
Ramiprilum
Compr. film.
Cutie x 3 folii Al/PEJD x 10 compr. film.
2 ani
Alte moduri de comercializare ale acestui medicament
• Ramiran 1,25 mg - (Cutie x 3 folii Al/PEJD x 10 compr. film.)Alte produse de la TERAPIA S.A.
Talosan hct 100mg/25mg • Azitromicina terapia 500 mg • Adoxa 75 mg • Azitromicina terapia 500 mg • Sotret 10 mg • Trezen 4 mg • Lamotiran 100 mg • Aleta 1mg •5525/2005/01; 5526/2005/01
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A PRODUSULUI MEDICAMENTOS
RAMIRAN 1,25 mg
RAMIRAN 2,5 mg
RAMIRAN 5 mg
RAMIRAN 10 mg
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Ramiran 1,25 mg
Un comprimat filmat conţine ramipril 1,25 mg.
Ramiran 2,5 mg
Un comprimat filmat conţine ramipril 2,5 mg.
Ramiran 5 mg
Un comprimat filmat conţine ramipril 5 mg.
Ramiran 10 mg
Un comprimat filmat conţine ramipril 10 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Hipertensiune arterială esenţială;
- Insuficienţă cardiacă clasa NYHA II şi III, după infarct miocardic acut (2 – 9 zile
vechime);
- Profilaxia infarctului miocardic, a accidentului vascular cerebral sau a decesului la
pacienţii cu risc cardiovascular crescut cum ar fi: boală coronariană, diabet zaharat, boală
arterială de tip periferic ocluziv sau acident vascular cerebral în antecedente;
- Tratamentul nefropatiei non-diabetice şi diabetice incipiente sau constituite, în special în
cazul prezenţei simultane a hipertensiunii arteriale.
4.2 Doze şi mod de administrare
La începutul tratamentului cu ramipril, în special în cazul pacienţilor cu deficit de
electroliţi şi/sau fluide (ex.: vărsături, diaree, medicaţie diuretică), insuficienţă cardiacă,
pot apare forme severe de hipertensiune şi hipotensiune pronunţată.
Dacă este posibil, înaintea începerii tratamentului cu ramipril se va corecta deficitul de
electroliţi şi/sau fluide şi se va reduce, sau chiar întrerupe, medicaţia diuretică pentru cel
puţin 2 – 3 zile. Se vor lua măsurile necesare de precauţie în cazul pacienţilor cu
insuficienţă cardiacă. La aceşti pacienţi cu deficite electrolitice şi/sau hidrice (de exemplu
cu vărsături/diaree, tratament cu diuretice), cu insuficienţă cardiacă (în special după infarct
miocardic acut) sau cu hipertensiune arterială severă tratamentul trebuie început cu cea mai
mică doză de 1,25 mg ramipril o dată pe zi, dimineaţa. După stabilirea primei doze şi în
cazul creşterii dozei zilnice de ramipril şi/sau diuretice, pacienţii trebuie monitorizaţi
pentru o perioadă de minim 8 ore în scopul evitării unor posibile reacţii hipotonice
necontrolate.
1
Dozele la pacienţii cu funţie renală normală
Hipertensiune arterială esenţială: doza iniţială este de 2,5 mg ramipril administrată
dimineaţa. Dacă nu se poate ajunge la normalizarea tensiunii arteriale prin administrarea
acestei doze, ea poate fi mărită la 5 mg pe zi. Se va păstra un interval de minim 3
săptămâni între creşterile dozelor. De obicei, doza de întreţinere este de 2,5 – 5 mg
ramipril, doza maximă fiind de 10 mg ramipril pe zi.
Dacă efectul antihipertensiv obţinut cu o doză de 5 mg ramipril zilnic nu este suficient, se
recomandă să se ia în considerare asocierea unui diuretic sau a unui blocant de calciu.
Aceasta ar putea determina creşterea efectului antihipertensiv al ramiprilului.
Insuficienţa cardiacă postinfarct miocardic acut: în cazul acestei indicaţii, ajustarea dozei
poate fi efectuată doar la pacienţii spitalizaţi cu situaţie hemodinamică stabilă. Pacienţii ce
primesc simultan medicamente antihipertensive trebuie monitorizaţi cu atenţie în scopul
evitării hipertensiunii exagerate.
Doza obişnuită iniţială este de 2,5 mg ramipril administrată de două ori pe zi, dimineaţa şi
seara. Dacă pacienţii nu tolerează această doză (ex. hipertensiune arterilală), dozajul
trebuie redus la 1,25 mg ramipril administrat de 2 ori pe zi, dimineaţa şi seara. În funcţie de
starea pacientului, se poate trece la dublarea dozei într-un interval de 1 – 2 zile la doza
maximă de 5 mg ramipril de două ori pe zi, dimineaţa şi seara, dacă este posibil.
Nefropatie glomerulară non – diabetică: doza iniţială zilnică recomandată este de 1,25 mg
ramipril administrată în priză unică. Doza poate fi mărită în funcţie de toleranţa pacientului
la acest medicament. Se recomandă dublarea dozei într-un interval de 2 – 3 săptămâni.
În mod normal, doza de întreţinere este de 5 mg ramipril pe zi. Nu există suficiente date
privind experienţa terapeutică pentru doze mai mari decât aceasta. O doză maximă zilnică
de 5 mg ramipril nu trebuie depăşită la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 60 ml/min.
Profilaxia infarctului miocardic, a accidentului vascular cerebral sau a decesului la
pacienţii cu risc cardiovascular crescut: doza zilnică iniţială recomandată este de 2,5 mg
ramipril administrată în priză unică. În funcţie de tolerabilitate, doza trebuie mărită
progresiv. Prin urmare, se recomandă ca această doză să fie dublată după aproximativ o
săptămână de tratament şi, după încă trei săptămâni, să se mărească doza la 10 mg ramipril.
În mod normal, doza de întreţinere este de 10 mg ramipril pe zi.
Pacienţii care suferă de hipertensiune malignă sau insuficienţă cardiacă gravă, în special
după infarct miocardic acut, trebuie spitalizaţi în vederea ajustării tratamentului cu
ramipril.
Dozele la pacienţii cu insuficineţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei < 60 ml/min), doza
iniţială este de 1,25 mg ramipril, dimineaţa. De obicei, doza de întreţinere este de
2,5 mg ramipril pe zi. Nu trebuie depăşită doza maximă de 5 mg ramipril pe zi.
Mod de administrare
Ramipril poate fi administrat cu sau fără mâncare şi trebuie luat cu o cantitate suficientă de
lichid. Absorbţia ramiprilului nu este afectată în mod semnificativ de prezenţa alimentelor.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, consecutivă unui infarct miocardic acut, tratamentul
cu ramipril trebuie început cel mai devreme în ziua a 2-a după infarct sau cel mai târziu în
ziua a 10-a după infarct. Durata tratamentului cu ramipril nu trebuie să fie mai mică de 15
luni.
Dozele la pacienţii cu insuficineţă hepatică
Ramipril nu trebuie administrat la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
2
Error : Bad color Dozele la pacienţii vărstnici (peste 65 ani)
La unii pacienţi vârstnici (peste 65 ani) reacţiile la tratamentul cu inhibitori ai enzimei de
conversie a angiotensinei pot fi mai puternice decât la cei tineri. De aceea, se va lua în
consideraţie ajustarea dozei pornind de la o doză iniţială mică (1,25 mg ramipril) la acest
tip de pacienţi şi la cei cu risc mărit de scădere exagerată a presiunii sangvine (ex. pacienţii
cu stenoză coronariană sau cerebrală).
Administrarea la copii
Deoarece nu există date disponibile privind administrarea la copii, ramipril nu trebuie
administrat la această grupă de vârsta.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la ramipril, alţi IECA (inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei)
sau la oricare dintre excipienţii produsului.
Edem angioneurotic în antecedente (ereditar/ idiopatic sau ca o consecinţă a terapiei
anterioare cu IECA).
Stenoză de arteră renală (bilaterală sau unilaterală la pacienţii cu rinichi unic).
După efectuarea unui transplant renal.
Stenoze valvulare aortice sau mitrale semnificative hemodinamic sau cardiomiopatie
hipertrofică obstructivă.
Hiperaldosteronism primar.
Perioada sarcinii (se va evita sarcina pe perioada tratamentului; se va începe tratamentul
doar în cazul în care testul de sarcină este negativ
Alăptare.
În timpul tratamentului cu ramipril a insuficienţei cardiace congestive, următoarele
contraindicaţii vor fi luate în consideraţie:
- Hipotensiune persistentă (presiune sistolică sub 90 mm Hg)
- Ortostatism (descreşterea presiunii sistolice > 20 mm Hg după 1 minut în poziţia aşezat)
- Insuficienţă cardiacă severă (NYHA IV)
- Angină pectorală instabilă
- Aritmii ventriculare ce pot pune în pericol viaţa.
Datorită experienţei terapeutice insuficiente, ramipril nu trebuie utilizat în următoarele
cazuri:
- În cazul nefropatiei tratată cu steroizi, agenţi antiinflamatori nesteroidieni, substanţe
imunomodulatoare şi/sau citotoxice
- În cazul dializei
- În cazul hepatopatiei primare sau insuficienţei hepatice
- La pacienţi cu insuficienţă cardiacă decompensată netratată
- La copii.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale
În timpul administrării simultane de ramipril cu alte tratamente extracorporale (ex. dializa
sau hemofiltrarea cu anumite membrane de dializă sau LDL – afereză cu sulfat de dextran)
pot apărea reacţii anafilactice grave până la ameninţătoare pentru viaţă. Aceste simptome
pot apărea în cazul tratamentului de desensibilizare cu venin de insecte. De aceea, în
timpul tratamentului cu ramipril nu se vor face: dializă sau hemodializă cu poli
(acrilonitril, sodiu-2metilsulfonat)-membrane cu flux înalt (ex. AN69), LDL – afereză cu
sulfat de dextran, tratament de desensibilizare cu venin de himenoptere.
În cazul edemului angioneurotic ameninţător de viaţă, ce implică limba, glota şi/sau
laringele, se vor lua următoarele măsuri pentru cazurile de urgenţă: se va injecta s.c. 0,3 –
0,5 mg epinefrină sau 0,1 mg epinefrină intravenos lent. În timpul acestor administrări se
vor monitoriza cu atenţie ECG şi presiunea sangvină. Se recomandă administrarea
ulterioară de glucocorticoizi. În continuare se recomandă administrarea adiţională de
3
medicamente antihistaminice şi antagonişti ai receptorilor H2. În cazul unei deficienţe
cunoscute de inactivatori C1, administrarea de inactivatori C1 trebuie luată în consideraţie.
Pacientul trebuie spitalizat şi monitorizat pentru o perioadă de minim 12 – 24 ore. După
dispariţia completă a simptomelor pacientul trebuie externat.
O scădere excesivă a tensiunii arteriale poate să apară la începutul tratamentului cu
ramipril, în special la pacienţii cu deficite electrolitice şi/sau hidrice (de exemplu, vărsături/
diaree, tratament cu diuretice), cu insuficienţă cardiacă (în special după infarct miocardic
acut) sau cu hipertensiune arterială severă.
Înaintea începerii tratamentului cu ramipril, dacă este posibil, trebuie corectate deficitele
electrolitice şi/sau hidrice sau doza de diuretic trebuie redusă sau, dacă este necesar,
întreruptă cu cel puţin 2-3 zile înainte. Totuşi, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, trebuie
ţinut însă cont de riscul supraîncărcării lichidiene.
După administrarea primei doze, dar şi după fiecare creştere ulterioară a dozei de ramipril
şi/sau de diuretice de ansă, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi de către medic timp de cel
puţin 8 ore pentru a evita o reacţie hipotensivă necontrolată.
La pacienţii cu creşterea activităţii sistemului renină-angiotensină, există pericolul scăderii
marcate bruşte a tensiunii arteriale şi poate să apară alterarea funcţiei renale datorate
inhibării enzimei de conversie a angiotensinei. Dacă ramipril se administrează pentru prima
dată în astfel de cazuri sau pentru prima dată în doze mai mari, trebuie monitorizată cu
atenţie tensiunea arterială până când nu mai este de aşteptat o scădere ulterioară bruscă a
tensiunii arteriale.
Creşterea activităţii sistemului renină-angiotensină apare în următoarele situaţii:
- Pacienţi trataţi anterior cu diuretice.
- Pacienţi cu deficite electrolitice şi/sau hidrice.
- Pacienţi cu hipertensiune arterială severă.
- Pacienţi cu insuficienţă cardiacă – în special după un infarct miocardic acut.
- Pacienţi cu obstrucţia influxului sau efluxului sangvin la nivelul ventriculului stâng
(de exemplu, stenoză de valvă aortică sau mitrală sau cardiomiopatie hipertrofică)
- Pacienţi cu stenoză de arteră renală semnificativă hemodinamic (poate fi necesară
întreruperea terapiei preexistente cu diuretice).
De asemenea, trebuie monitorizate cu atenţie la începutul terapiei următoarele categorii de
pacienţi:
- Pacienţii vârstnici (cu vârsta peste 65 de ani)
- Pacienţii la care scăderea tensiunii arteriale este periculoasă (de exemplu, pacienţii cu
stenoza vaselor coronariene sau a vaselor cerebrale).
- Pacienţii care urmează să sufere o intervenţie chirurgicală majoră sau anestezie, deoarece
IECA pot determina hipotensiune arterială sau chiar şoc prin creşterea potenţării efectului
hipotensor. Dacă nu este posibilă întreruperea IECA, volemia trebuie supravegheată cu
atenţie.
Funcţia renală trebuie verificată înaintea administrării ramipril. Se recomandă
monitorizarea atentă a funcţiei renale, în special în primele săptămâni de tratament.
Aceasta se aplică, în special la:
− pacienţii cu insuficienţă cardiacă.
− pacienţii cu stenoză de arteră renală unilaterală (în acest caz, chiar şi o creştere minoră a
creatininei plasmatice poate fi un indicator al insuficienţei rinichiului afectat).
− pacienţii cu insuficienţă renală.
La pacienţii cu insuficienţă renală sunt necesare determinări frecvente ale concentraţiei
plasmatice a potasiului.
4
Hiperkaliemia poate să apară în timpul tratamentului cu IECA, în special, în prezenţa
insuficienţei renale şi/sau insuficienţei cardiace. Suplimentele de potasiu sau diureticele
care economisesc potasiu nu sunt, în general, recomandate deoarece pot determina creşteri
semnificative ale kaliemiei. Dacă se consideră necesară administrarea agenţilor menţionaţi
mai sus, trebuie monitorizată frecvent kaliemia.
Dacă, în timpul tratamentului, apare edemul angioneurotic, administrarea ramipril trebuie
întreruptă imediat. Edemul angioneurotic indus de IECA poate afecta laringele, faringele
şi/ sau limba.
Ramipril trebuie administrat numai după o atentă analiză a raportului risc/beneficiu şi
controlului normal al parametrilor reprezentativi clinici şi de laborator în următoarele
cazuri:
- Reacţii imunitare anormale sau boala colagenului (ex. lupus eritematos, scleroderma);
- Tratament simultan cu imunosupresive (ex. corticoizi, citostatice, antimetaboliţi),
alopurinol, procainamida sau litiu.
4.5 Interacţiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacţiuni
Următoarele interacţiuni pot apare în cazul în care se administrează ramipril (sau alţi
inbitori ai enzimei de conversie a angiotensinei) simultan cu alte medicamente sau
substanţe prezentate în continuare :
- Potasiu, diuretice care economisesc potasiu, (ex. amilorid, triamteren, spironolactona):
creşte potasiului seric (hiperkaliemie). Dacă se indică utilizarea concomitentă a acestor
medicamente, ele trebuie administrate cu precauţie iar potasiul seric se va monitoriza
periodic;
- Antihipertensive (în special diuretice) şi alte medicamente cu efecte antihipertensive (ex.
nitraţi, antidepresive triciclice): potenţarea efectului antihipertensiv al ramiprilului. Dacă se
indică utilizarea concomitentă a acestor medicamente, se va monitoriza sodiul seric în mod
regulat;
- Hipnotice, narcotice, anestezice: se accentuează hipotensiunea; se va informa anestezistul
în cazul în care pacientul urmează un tratament pe bază de ramipril;
- Simpatomimetice (ex. epinefrină): posibilă atenuare a efectului antihipertensiv al
ramiprilului. Se va monitoriza cu atenţie tensiunea arterială;
- Alopurinol, procainamidă, citostatice, imunosupresive, corticoizi sistemici şi alte
medicamente ce afectează profilul hemogramei: creşte probabilitatea apariţiei fenomenelor
hematologice, în special scăderea numărului de leucocite, leucopenie;
- Litiu: creşte concentraţia de litiu seric şi consecutiv se accentuează efectele cardiotoxice
şi neurotoxice ale litiului. Se impune o monitorizare regulată a litiului seric;
- Antidiabetice orale (ex. sulfoniluree/biguanide), insulină: datorită posibilei scăderi a
rezistenţei la insulină, creşte efectul hipoglicemic al ramiprilului ce are drept urmare
creşterea riscului de hipoglicemie. În cazul începerii tratamentului cu ramipril, se va
monitoriza glicemia cu mare atenţie;
- Agenţi antiinflamatori de tip nesteroidian (ex. indometacin, acid acetilsalicilic): posibilă
scădere a efectului hipotensiv al ramiprilului; posibilă atenuare a funcţiei renale şi creşterea
concentraţiei potasiului seric;
- Heparină: posibilă creştere a concentraţiei potasiului seric;
- Clorură de sodiu: micşorarea efectului hipotensiv şi reducerea eficacităţii ramiprilului în
tratamentul insuficienţei cardiace;
- Etanol: creşterea efectului hipotensiv şi potenţarea efectelor etanolului.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Siguranţa administrării ramiprilului la femeile însărcinate nu a fost stabilită. În ultimii ani
au fost raportate cazuri de sindrom fetal la administrarea de IECA, caracterizat prin
hipoplazie craniană severă, încetinirea creşterii intrauterine, oligohidramnios şi anurie
5
neonatală şi poate avea ca finalitate moartea neonatală, determinată probabil de efectul
hipotensiv asupra fătului în perioada trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină. Este de
preferat ca în primul trimestru de sarcină să se schimbe ramiprilul cu un antihipertensiv
alternativ, în ideea evitării acestor efecte. De aceea, diagnosticul de sarcină trebuie exclus
înainte de începerea tratamentului cu IECA (ex. ramipril) şi trebuie evitată pe perioada
tratamentului cu ramipril. În cazul sarcinii apărute în timpul tratamentului cu ramipril,
trebuie luată în considerare trecerea la un tratament alternativ cu risc mai mic pentru copil,
deoarece administrarea ramiprilului, în special în perioada ultimelor 6 luni de sarcină,
poate determina tulburări în dezvoltarea fetală, cu consecinţe grave.
Alăptarea
Ramipril trece în laptele matern. Nu există date suficiente referitoare la tratamentul cu
ramipril pe perioada alăptării. De aceea, pe perioada alăptării, IECA (cum ar fi ramiprilul)
nu trebuie utilizaţi.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Ramiprilul afectează capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, în special, la
începutul tratamentului, la creşterea dozei zilnice, sau în asociere cu etanolul.
4.8 Reacţii adverse
La pacienţii trataţi cu ramipril sau alţi IECA pot apare următoarele reacţii adverse:
Cardiovasculare – în special la începutul tratamentului cu ramipril ca şi la pacienţii cu
deficit de electroliţi sau fluide (ex. tratament anterior cu diuretice), insuficienţă cardiacă (în
special după infarct miocardic acut), hipertensiune severă şi după creşterea dozei de
ramipril şi/sau diuretice pot apărea în mod excepţional: hipotensiune excesivă însoţită de
ameţeli, transpiraţie, slăbiciune şi tulburări de vedere. Sincopa a fost, de asemenea, rar
observată. Asociate cu accentuarea hipotensiunii pot apărea următoarele reacţii adverse:
tahicardie, palpitaţie, angină pectorală; în anumite cazuri pot apărea: infarct de miocard,
atac ischemic cerebral. Pot apare disritmii cardiace sau cele preexistente să se accentueze.
În timpul tratamentului cu ramipril tulburările circulatorii datorate stenozei vasculare se
pot înrăutăţi;
Renale – tulburările funcţionale renale pot apare ocazional sau cele preexistente pot fi
potenţate; rareori poate apare insuficienţa renală. Rareori s-au raportat cazuri de proteinurie
însoţite de tulburarea funcţiei renale;
Respiratorii – au fost raportate cazuri de tuse uscată, rareori bronhospasm, dispnee,
bronşite, sinuzite sau rinite. Rareori, IECA au condus la edem angioneurotic al laringelui,
faringelui şi/sau limbii;
Gastrointestinale şi hepatice – au fost raportate: gastralgie, greaţă, senzaţie de apăsare în
regiunea epigastrică (în unele cazuri fenomenul a fost însoţit de creşterea concetraţiei
sanguine a enzimelor pancreatice) şi indigestie, rareori vărsături, diaree, constipaţie şi
pierderea poftei de mâncare. Rareori au fost raportate: stomatite, glosite, inflamarea
tractului gastrointestinal, xerostomie şi sete. În timpul tratamentului cu IECA s-a observat,
în cazuri singulare, instalarea sindromului icteric ce a debutat cu colestază şi icter. A fost
raportat fenomenul de necrozare hepatică (uneori cu sfârşit fatal). În cazul icterului sau a
creşterii importante a enzimelor hepatice, tratamentul cu ramipril trebuie întrerupt şi se va
monitoriza cu atenţie pacientul. În perioada tratamentului au fost raportate cazuri singulare
de tulburări hepatice (inclusiv insuficienţă renală acută), hepatite, pancreatite şi
(sub)ocluzii intestinale;
Cutanate – următoarele reacţii au necesitat întreruperea tratamentului cu ramipril: reacţii
ale pielii şi mucoaselor (ex. reacţii alergice) cum ar fi erupţia (în unele cazuri
maculopapulară sau erupţie lichenoidă), urticaria, pruritul sau edemul angioneurotic. Pot
apărea de asemenea mici edeme angioneurotice în articulaţia gleznei. Rareori s-au raportat
cazuri de reacţii severe la nivelul pielii cum ar fi: eritem multiform, sindrom Stenvens
Johnson sau necroepidermoliza toxică. S-au raportat cazuri singulare de pemfigus,
accentuarea psoriazisului, leziuni psoriazice sau pemfigoide ale pielii, fotosensibilitate,
înroşire, conjunctivită, alopecie, onicolize, vasculite şi potenţarea sau inducerea
6
simptomelor sindromului Raynaud. Unele leziuni ale pielii pot fi asociate cu febră,
artralgie/artrită, vasculită, eozinofilie şi/sau creşterea valorilor anticorpilor antinucleari. În
cazul în care apar reacţii severe la nivelul pielii pacientul este obligat să informeze medicul
cu privire la acestea; se va lua în consideraţie posibilitatea de a întrerupe tratamentul cu
ramipril. Pe perioada tratamentului cu IECA pot apare sau agrava reacţii anafilactice şi
anafilactoide la veninul de himenoptere;
Nervoase – pot apare ocazional: cefalee, oboseală, ameţeală (rareori) şi somnolenţă,
depresie, tulburări ale somnului, impotenţă, micşorarea libidoului, parestezie, tulburări de
echilibru, stare de confuzie, anxietate, nervozitate, agitaţie, tremurături, acufene, alterarea
sau pierderea gustului;
Alte efecte nedorite – rareori spasme musculare, mialgie, artralgie, febră.
Modificări ale testelor de laborator – descreşterea hemoglobinei, hematocritului,
leucocitelor sau trombocitelor. Ele pot apare în special la pacienţii care prezintă tulburări
renale, boli de colagen, sau la cei care sunt trataţi în acelaşi timp cu alopurinol,
procainamidă, sau agenţi imunosupresivi, anemie, trombocitopenie, neutropenie,
eozinofilie, agranulocitoză (rareori) sau pancitopenie. Rareori au fost raportate creşteri ale
valorilor anticorpilor antinucleari. Foarte rar au fost raportate hemoliză/anemie hemolitică,
datorate deficienţei de glucoză-6-fosfodehidrogenază. La pacienţii cu tulburări renale pot
creşte: concentraţia serică a ureei, creatininei şi potasiului (hiperkaliemie); concentraţia
serică a sodiului poate să scadă. S-a raportat creşterea potasiului seric la pacienţii ce suferă
de diabet zaharat. Poate apare eliminarea accentuată a proteinelor în urină. Rareori pot
apare creşteri ale bilirubinei serice sau enzimelor hepatice. În timpul tratamentului cu
ramipril, valorile de laborator menţionate mai sus trebuie monitorizate cu atenţie, în special
la începutul tratamentului. La pacienţii cu insuficienţă renală sau boli de colagen sau la
pacienţii care sunt trataţi cu medicamente ce modifică valorile sanguine (ex. agenţi
imunosupresivi, citostatice, alopurinol, procainamidă) se vor monitoriza cu atenţie:
electroliţii serici, creatinina, numărul elementelor sanguine (în special numărul
leucocitelor). În cazul apariţiei febrei, măririi ganglionilor limfatici şi/sau anginei în timpul
tratamentului cu ramipril se va determina de urgenţă numărul leucocitelor.
4.9 Supradozaj
În caz de supradozaj pot apare următoarele simptome: hipotensiune severă, bradicardie,
colaps, tulburări electrolitice, insuficienţă renală.
În funcţie de caracterul şi severitatea simptomele apărute se vor lua măsurile terapeutice
necesare. În afară de întreruperea tratamentului cu ramipril (şi dacă ingestia este recentă,
lavajul gastric, administrarea de adsorbanţi şi sulfat de sodiu într-un interval de 30 minute
după administrarea ramiprilului), se va instaura o supraveghere atentă a parametrilor vitali
într-o unitate de terapie intensivă. Ramipril este mai greu dializabil. În cazul apariţiei
hipotensiunii arteriale, pacientul trebuie aşezat în poziţie de şoc şi se va avea în vedere
introducerea unei soluţii saline şi a unui înlocuitor de plasmă sau, dacă aceste acţiuni nu au
rezultatul scontat se vor administra intravenos catecolamine. Se va lua în consideraţie
aplicarea unui tratament cu angiotensină II. În cazul bradicardiei rezistente la tratament cu
atropină se va lua în considerare implantarea unui pacemaker. Se vor monitoriza în
permanenţă electroliţii serici şi nivelurile creatininei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: produse active pe sistemul renină-angiotensină, inhibitori ai
enzimei de conversie a angiotensinei.
Cod ATC: C09A A05
Ramiprilul se transformă în ficat, sub acţiunea esterazelor, în ramiprilat, un inhibitor al
enzimei de conversie a angiotensinei.
7
Error : Bad color Enzima de conversie a angiotensinei este o peptidildipeptidază, care transformă
angiotensina I în angiotensină II (cu acţiune vasoconstrictoare).
Inhibarea enzimei de conversie are ca rezultat diminuarea formării de angiotensină II în
plasmă şi ţesuturi, având drept consecinţă scăderea secreţiei de aldosteron şi creşterea
kaliemiei. Absenţa efectului de feed-back negativ al angiotensinei II asupra secreţiei de
renină determină intensificarea activităţii reninei plasmatice.
Deoarece enzima de conversie a angiotensinei scade şi bradikinina, o peptida
vasodepresoare, rezultă o activitate crescută a sistemului circulator şi local kalikreină-
kinină (şi astfel o activare a sistemului prostaglandinelor).
Se pare că acest mecanism este responsabil de acţiunea hipotensoare şi metabolică a
inhibitorilor enzimei de conversie, ca şi de anumite reacţii adverse ale acestora.
La pacienţii hipertensivi, ramiprilul determină scăderea tensiunii arteriale, atât în clino- cât
şi în ortostatism, fără creşterea compensatorie a frecvenţei cardiace.
Studii hemodinamice au demonstrat că ramiprilul scade semnificativ rezistenţa periferică.
De regulă, nu se produc modificări relevante clinic ale fluxului plasmatic renal şi ale ratei
filtrării glomerulare.
La majoritatea pacienţilor, debutul acţiunii antihipertensive are loc la aproximativ 1,5 ore
de la administrarea ramiprilului, maximul înregistrându-se după 5 - 9 ore. Efectul
hipotensor al unei doze definite de ramipril s-a evidenţiat, de obicei, după 3 - 4 săptămâni.
La doza zilnică recomandată, acţiunea antihipertensivă se păstrează şi în cursul terapiei pe
termen lung. Întreruperea rapidă a administrării de ramipril determină o creştere tensională
rapidă (fenomen de rebound).
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, studiile hemodinamice au arătat că ramiprilul scade
rezistenţa periferică şi creşte capacitatea venoasă. Rezultă astfel o scădere a presarcinii şi
postsarcinii (scăderea presiunii de umplere ventriculară). Ulterior, sub tratament cu
ramipril, s-a observat o creştere a volumului cardiac pe minut, a indexului cardiac şi a
capacităţii de încărcare.
Un studiu placebo controlat pe aproximativ 2000 pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasa
NYHA II sau III post-infarct miocardic (la 2 - 9 zile) a arătat că mortalitatea totală sub
tratament cu ramipril a fost cu 27% mai mică faţă de placebo.
La pacienţii cu risc cardiovascular crescut datorită unor afecţiuni vasculare (de ex. boala
coronariană, accident cerebral sau stenoză arterială periferică în antecedente) sau
diabetului zaharat cu cel puţin un factor de risc asociat (microalbuminemie, hipertensiune
arterială, hipercolesterolemie, fumat), ramiprilul a fost administrat profilactic, într-un
studiu placebo controlat, la peste 9200 pacienţi, adiţional terapiei standard. Acest studiu a
demonstrat că ramiprilul reduce semnificativ incidenţa infarctului miocardic, accidentelor
cerebrale şi a decesului de cauză cardiovasculară. În afară de asta, ramiprilul reduce
mortalitatea generală şi necesitatea de proceduri de revascularizare şi întârzie apariţia şi
evoluţia insuficienţei cardiace. Atât la tot lotul înrolat, cât şi la pacienţii diabetici,
ramiprilul reduce riscul apariţiei unei nefropatii. Ramiprilul reduce semnificativ şi riscul
apariţiei microalbuminuriei. Aceste efecte au fost observate atât la pacienţii hipertensivi,
cât şi la cei normotensivi.
La pacienţii cu nefropatie constituită non-diabetică sau diabetică, ramiprilul încetineşte rata
progresiei insuficienţei renale şi dezvoltarea unei insuficienţe renale terminale, care ar
impune dializa renală sau transplant renal.
La pacienţii cu nefropatie incipientă non-diabetică sau diabetică, ramiprilul reduce rata
excreţiei albuminei.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrare orală, ramiprilul se absoarbe rapid, fără ca absorbţia să fie influenţată de
ingestia concomitentă de alimente. Concentraţia plasmatică maximă se atinge după
aproximativ 1 oră.
8
După absorbţie, ramiprilul este aproape în totalitate hidrolizat în ficat, în substanţa activă,
ramiprilat. Concentraţiile plasmatice maxime de ramiprilat se ating după 2 - 4 ore de la
administrarea orală de ramipril. Eliminarea ramiprilatului are loc în mai multe faze. În faza
de distribuţie şi de eliminare, concentraţiile plasmatice ale ramiprilului scad, cu un timp de
înjumătăţire plasmatică de aproximativ 3 ore. Urmează o fază de tranziţie, cu un timp de
înjumătăţire plasmatică de aproximativ 15 ore şi o fază terminală lungă, cu concentraţii
plasmatice de ramiprilat foarte mici şi un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ
4 - 5 zile. Faza terminală lungă se datorează disocierii lente a ramiprilatului din legătura cu
enzima de conversie. In vitro, s-a confirmat un timp de înjumătăţire al disocierii de
10,7 ore. În ciuda timpului de înjumătăţire plasmatică lung, concentraţia plasmatică
constantă de ramiprilat (după administrarea de doze orale multiple de 2,5 mg ramipril sau
mai mari) se atinge după aproximativ 4 zile. După administrări multiple, se stabileşte un
timp de înjumătăţire plasmatică “efectiv”, relevant pentru dozare, de aproximativ 13 -17
ore.
Volumul aparent de distribuţie al ramiprilului este de aproximativ 90 l, iar volumul aparent
de distribuţie al ramiprilatului de aproximativ 500 l. Legarea de proteinele plasmatice este
de 73 % pentru ramipril şi de 56 % pentru ramiprilat.
În caz de funcţie renală afectată (clearance al creatininei < 60 ml/min), eliminarea renală a
ramiprilatului este redusă, iar clearance-ul ramiprilatului scade proporţional cu clearance-ul
creatininei. Rezultă astfel concentraţii plasmatice crescute de ramiprilat, care scad mai lent
decât la cei cu funcţie renală normală.
Funcţia hepatică afectată determină, la doze mari (10 mg), încetinirea transformării
ramiprilului în ramiprilat şi o eliminare mai lentă a ramiprilatului.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă s-a observat, după administrarea de 5 mg ramipril pe
zi timp de 2 săptămâni, creşterea concentraţiilor plasmatice de ramiprilat şi creşterea ariei
de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) de 1,5-1,8 ori.
Farmacocinetica ramiprilului la vârstnici (65 - 76 de ani) este comparabilă cu cea de la
tineri.
După administrarea orală de ramipril marcat radioactiv, 39 % din radioactivitate se
regăseşte în fecale şi aproximativ 60 % în urină. După administrarea intravenoasă de
ramipril, aproximativ 50 - 60 % din doză se regăseşte sub formă de ramipril sau metaboliţi
în urină. Dacă se administrează ramiprilat intravenos, aproximativ 70 % din doză se
regăseşte sub formă de ramiprilat sau metaboliţi în urină. Corespunzator, atât pentru
ramipril cât şi pentru ramiprilat, aproximativ 50 %, respectiv 30 % din doză se elimină pe
cale non-renală. La pacienţii cu drenaj biliar, la 24 ore după administrarea orală de 5 mg
ramipril, se regăsesc aproape aceleaşi procente în urină şi în lichidul biliar.
Datorită metabolizării importante după administrarea orală, în urină se găsesc cantităţi mici
de ramipril nemodificat. Pe lângă activarea în ramiprilat, ramiprilul este transformat şi
glucuronidat şi în diketopiperazina inactivă. Ramiprilatul este, de asemenea, glucuronidat
şi transformat în acid diketopiperazinic. Cu excepţia ramiprilatului, toţi ceilalţi metaboliţi
ai ramiprilului sunt farmacologic inactivi.
Biodisponibilitate
Biodisponibilitatea ramiprilului după administrarea orală este de 15 % pentru 2,5 mg
ramipril şi de 28 % pentru 5 mg ramipril. Concentraţia plasmatică a ramiprilatului, după
administrarea orală de 2,5 mg si 5 mg ramipril, este de 45 % raportat la concentraţia după
administrarea intravenoasă a aceloraşi doze de ramipril.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitatea după doză unică
Cu un DL50 de peste 10000 mg/kg la şoareci şi şobolani şi de peste 1000 mg/kg la câini
beagle, administrarea orală de ramipril nu a demonstrat toxicitate după doză unică.
9
Toxicitatea după doze repetate
Studii de toxicitate după doze repetate a ramiprilului au fost efectuate pe şobolani, câini şi
maimuţe. Administrarea cronică zilnică de 40 mg ramipril/kg la şobolani a determinat
apariţia anemiei şi a tulburărilor electrolitice plasmatice. Modificările morfologice renale
(tubuloatrofie distală) care apar la doze > 3,2 mg ramipril/kg reprezintă efecte care pot fi
explicate farmacodinamic şi care sunt caracteristice acestei clase de substanţe. Atrofia
tubulară s-a evidenţiat numai la şobolani, nu şi la câini sau maimuţe.
La anumite specii de câini şi maimuţe, s-a observat mărirea aparatului juxtaglomerular,
mai ales la doze > 250 mg ramipril/kg şi zi. Aceasta reprezintă o dovadă indirectă a
acţiunii de inhibare a enzimei de conversie a angiotensinei (producţie crescută de renină).
Modificări electrolitice şi ale tabloului sangiun s-au evidenţiat şi la câini şi maimuţe.
Potenţial carcinogen şi mutagen
Studii pe termen lung cu ramipril la şoareci şi şobolani nu au evidenţiat proprietăţi
carcinogene. Apariţia, mai ales la şobolanii masculi, de celule oxifile în tubulii renali, după
administrarea de doze relativ mari de ramipril, se corelează cu modificările morfologice şi
funcţionale ale insuficienţei renale cronice legate de vârstă.
Cercetările privind potenţialul mutagen în teste multiple au avut rezultate negative.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Cercetările privind toxicitatea asupra reproducerii efectuate la şobolani, iepuri şi maimuţe
nu au evidenţiat proprietăţi teratogene ale substanţei.
Administrarea de ramipril la şobolani în cursul perioadei fetale şi a perioadei de alăptare în
doze ≥10 mg/kg şi zi a determinat la descendenţi afectări renale ireversibile.
Nu a fost afectată fertilitatea la femelele şi masculii de şobolan. Studii la animale au
dovedit că ramipril se excretă în laptele matern.
Imunotoxicitate
Studiile de imunotoxicitate au fost negative.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Ramiran 1,25 mg
Manitol, celuloză microcristalină, amidon de porumb pregelatinizat, stearilfumarat de
sodiu, hipromeloză, hidroxipropilceluloză-L.
Ramiran 2,5 mg
Manitol, celuloză microcristalină, amidon de porumb pregelatinizat, stearilfumarat de
sodiu, hipromeloză, hidroxipropilceluloză-L.
Ramiran 5 mg
Manitol, celuloză microcristalină, amidon de porumb pregelatinizat, stearilfumarat de
sodiu, hipromeloză, hidroxipropilceluloză-L.
Ramiran 10 mg
Manitol, celuloză microcristalină, amidon de porumb pregelatinizat, stearilfumarat de
sodiu, hipromeloză, hidroxipropilceluloză-L.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare.
Ramiran 1,25 mg, Ramiran 2,5 mg, Ramiran 5 mg, Ramiran 10 mg
A se păstra la temperaturi sub 25oC, în ambalajul original.
10
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Ramiran 1,25 mg
Cutie cu 3 folii din aluminiu - PEJD a câte 10 comprimate filmate.
Ramiran 2,5 mg
Cutie cu 3 folii din aluminiu - PEJD a câte 10 comprimate filmate.
Ramiran 5 mg
Cutie cu 3 folii din aluminiu - PEJD a câte 10 comprimate filmate.
Ramiran 10 mg
Cutie cu 3 folii din aluminiu - PEJD a câte 10 comprimate filmate.
6.6 Instrucţiuni privind pregătirea produsului medicamentos în vederea administrării şi
manipularea sa
Nu sunt necesare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Ranbaxy Laboratories Limited,
Industrial Area - 3, Dewas – 455 001, India
8. NUMĂRUL DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE
Ramiran 1,25 mg
5525/2005/01
Ramiran 2,5 mg
5526/2005/01
Ramiran 5 mg
5310/2005/01
Ramiran 10 mg
5311/2005/01
9. DATA AUTORIZĂRII SAU A ULTIMEI REAUTORIZĂRI
Autorizare – Aprilie, 2005
Autorizare – Iulie, 2005
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie, 2005
11
Document Outline
5526/2005/01 Prospect
RAMIRAN 1,25 mg
Comprimate filmate, 1,25 mg
RAMIRAN 2,5 mg
Comprimate filmate, 2,5 mg
RAMIRAN 5 mg
Comprimate filmate, 5 mg
RAMIRAN 10 mg
Comprimate filmate, 10 mg
Compoziţie
RAMIRAN 1,25 mg
Un comprimat filmat conţine ramipril 1,25 mg şi excipienţi : manitol, celuloză
microcristalină, amidon de porumb pregelatinizat, stearilfumarat de sodiu, hipromeloză,
hidroxipropilceluloză-L.
RAMIRAN 2,5 mg
Un comprimat filmat conţine ramipril 2,5 mg şi excipienţi : manitol, celuloză
microcristalină, amidon de porumb pregelatinizat, stearilfumarat de sodiu, hipromeloză,
hidroxipropilceluloză-L.
RAMIRAN 5 mg
Un comprimat filmat conţine ramipril 5 mg şi excipienţi : manitol, celuloză
microcristalină, amidon de porumb pregelatinizat, stearilfumarat de sodiu, hipromeloză,
hidroxipropilceluloză-L.
RAMIRAN 10 mg
Un comprimat filmat conţine ramipril 10 mg şi excipienţi : manitol, celuloză
microcristalină, amidon de porumb pregelatinizat, stearilfumarat de sodiu, hipromeloză,
hidroxipropilceluloză-L.
Grupa farmacoterapeutică: produse active pe sistemul renină-angiotensină, inhibitori ai
enzimei de conversie a angiotensinei.
Indicaţii terapeutice
- Hipertensiune arterială esenţială;
- Insuficienţă cardiacă clasa NYHA II şi III, după infarct miocardic acut (2 – 9 zile
vechime);
- Profilaxia infarctului miocardic, a accidentului vascular cerebral sau a decesului la
pacienţii cu risc cardiovascular crescut cum ar fi: boală coronariană, diabet zaharat, boală
arterială de tip periferic ocluziv sau acident vascular cerebral în antecedente;
- Tratamentul nefropatiei non-diabetice şi diabetice incipiente sau constituite, în special în
cazul prezenţei simultane a hipertensiunii arteriale.
Contraindicaţii
Hipersensibilitate la ramipril, alţi IECA (inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei)
sau la oricare dintre excipienţii produsului.
Edem angioneurotic în antecedente (ereditar/idiopatic sau ca o consecinţă a terapiei
anterioare cu IECA).
Stenoză de arteră renală (bilaterală sau unilaterală la pacienţii cu rinichi unic).
După efectuarea unui transplant renal.
Stenoze valvulare aortice sau mitrale semnificative hemodinamic sau cardiomiopatie
hipertrofică obstructivă.
1
Error : Bad color Hiperaldosteronism primar.
Perioada sarcinii (se va evita sarcina pe perioada tratamentului; se va începe tratamentul
doar în cazul în care testul de sarcină este negativ.
Alăptare.
În timpul tratamentului cu ramipril a insuficienţei cardiace congestive, următoarele
contraindicaţii vor fi luate în consideraţie:
- Hipotensiune persistentă (presiune sistolică sub 90 mm Hg)
- Ortostatism (descreşterea presiunii sistolice > 20 mm Hg după 1 minut în poziţia aşezat)
- Insuficienţă cardiacă severă (NYHA IV)
- Angină pectorală instabilă
- Aritmii ventriculare ce pot pune în pericol viaţa.
Datorită experienţei terapeutice insuficiente, ramipril nu trebuie utilizat în următoarele
cazuri:
- În cazul nefropatiei tratată cu steroizi, agenţi antiinflamatori nesteroidieni, substanţe
imunomodulatoare şi/sau citotoxice
- În cazul dializei
- În cazul hepatopatiei primare sau insuficienţei hepatice
- La pacienţi cu insuficienţă cardiacă decompensată netratată
- La copii.
Precauţii
În timpul administrării simultane de ramipril cu alte tratamente extracorporale (ex. dializa
sau hemofiltrarea cu anumite membrane de dializă sau LDL – afereză cu sulfat de dextran) pot
apărea reacţii anafilactice grave până la ameninţătoare pentru viaţă. Aceste simptome pot apărea
în cazul tratamentului de desensibilizare cu venin de insecte. De aceea, în timpul tratamentului
cu ramipril nu se vor face: dializă sau hemodializă cu poli (acrilonitril, sodiu-2metilsulfonat)-
membrane cu flux înalt (ex. AN69), LDL – afereză cu sulfat de dextran, tratament de
desensibilizare cu venin de himenoptere.
În cazul edemului angioneurotic ameninţător de viaţă, ce implică limba, glota şi/sau
laringele, se vor lua următoarele măsuri pentru cazurile de urgenţă: se va injecta s.c. 0,3 – 0,5 mg
epinefrină sau 0,1 mg epinefrină intravenos lent. În timpul acestor administrări se vor monitoriza
cu atenţie ECG şi presiunea sangvină. Se recomandă administrarea ulterioară de glucocorticoizi.
În continuare se recomandă administrarea adiţională de medicamente antihistaminice şi
antagonişti ai receptorilor H2. În cazul unei deficienţe cunoscute de inactivatori C1, administrarea
de inactivatori C1 trebuie luată în consideraţie. Pacientul trebuie spitalizat şi monitorizat pentru o
perioadă de minim 12 – 24 ore. După dispariţia completă a simptomelor pacientul trebuie
externat.
După administrarea primei doze, dar şi după fiecare creştere ulterioară a dozei de ramipril
şi/sau de diuretice de ansă, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi de către medic timp de cel puţin 8
ore pentru a evita o reacţie hipotensivă necontrolată.
Dacă, în timpul tratamentului, apare edemul angioneurotic, administrarea ramipril trebuie
întreruptă imediat. Edemul angioneurotic indus de IECA poate afecta laringele, faringele şi/ sau
limba.
Ramipril trebuie administrat numai după o atentă analiză a raportului risc/beneficiu şi
controlului normal al parametrilor reprezentativi clinici şi de laborator în următoarele cazuri:
- Reacţii imunitare anormale sau boala colagenului (ex. lupus eritematos, scleroderma);
- Tratament simultan cu imunosupresive (ex. corticoizi, citostatice, antimetaboliţi),
alopurinol, procainamida sau litiu.
Interacţiuni
Următoarele interacţiuni pot apare în cazul în care se administrează ramipril (sau alţi
inbitori ai enzimei de conversie a angiotensinei) simultan cu alte medicamente sau substanţe
prezentate în continuare :
2
- Potasiu, diuretice care economisesc potasiu, (ex. amilorid, triamteren, spironolactona):
creşte potasiului seric (hiperkaliemie). Dacă se indică utilizarea concomitentă a acestor
medicamente, ele trebuie administrate cu precauţie iar potasiul seric se va monitoriza periodic;
- Antihipertensive (în special diuretice) şi alte medicamente cu efecte antihipertensive (ex.
nitraţi, antidepresive triciclice): potenţarea efectului antihipertensiv al ramiprilului. Dacă se
indică utilizarea concomitentă a acestor medicamente, se va monitoriza sodiul seric în mod
regulat;
- Hipnotice, narcotice, anestezice: se accentuează hipotensiunea; se va informa anestezistul
în cazul în care pacientul urmează un tratament pe bază de ramipril;
- Simpatomimetice (ex. epinefrină): posibilă atenuare a efectului antihipertensiv al
ramiprilului. Se va monitoriza cu atenţie tensiunea arterială;
- Alopurinol, procainamidă, citostatice, imunosupresive, corticoizi sistemici şi alte
medicamente ce afectează profilul hemogramei: creşte probabilitatea apariţiei fenomenelor
hematologice, în special scăderea numărului de leucocite, leucopenie;
- Litiu: creşte concentraţia de litiu seric şi consecutiv se accentuează efectele cardiotoxice
şi neurotoxice ale litiului. Se impune o monitorizare regulată a litiului seric;
- Antidiabetice orale (ex. sulfoniluree/biguanide), insulină: datorită posibilei scăderi a
rezistenţei la insulină, creşte efectul hipoglicemic al ramiprilului ce are drept urmare creşterea
riscului de hipoglicemie. În cazul începerii tratamentului cu ramipril, se va monitoriza glicemia
cu mare atenţie;
- Agenţi antiinflamatori de tip nesteroidian (ex. indometacin, acid acetilsalicilic): posibilă
scădere a efectului hipotensiv al ramiprilului; posibilă atenuare a funcţiei renale şi creşterea
concentraţiei potasiului seric;
- Heparină: posibilă creştere a concentraţiei potasiului seric;
- Clorură de sodiu: micşorarea efectului hipotensiv şi reducerea eficacităţii ramiprilului în
tratamentul insuficienţei cardiace;
- Etanol: creşterea efectului hipotensiv şi potenţarea efectelor etanolului.
Atenţionări speciale
O scădere excesivă a tensiunii arteriale poate să apară la începutul tratamentului cu
ramipril, în special la pacienţii cu deficite electrolitice şi/sau hidrice (de exemplu, vărsături/
diaree, tratament cu diuretice), cu insuficienţă cardiacă (în special după infarct miocardic acut)
sau cu hipertensiune arterială severă.
Înaintea începerii tratamentului cu ramipril, dacă este posibil, trebuie corectate deficitele
electrolitice şi/sau hidrice sau doza de diuretic trebuie redusă sau, dacă este necesar, întreruptă cu
cel puţin 2-3 zile înainte. Totuşi, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, trebuie ţinut însă cont de
riscul supraîncărcării lichidiene.
La pacienţii cu creşterea activităţii sistemului renină-angiotensină, există pericolul scăderii
marcate bruşte a tensiunii arteriale şi poate să apară alterarea funcţiei renale datorate inhibării
enzimei de conversie a angiotensinei. Dacă ramipril se administrează pentru prima dată în astfel
de cazuri sau pentru prima dată în doze mai mari, trebuie monitorizată cu atenţie tensiunea
arterială până când nu mai este de aşteptat o scădere ulterioară bruscă a tensiunii arteriale.
Creşterea activităţii sistemului renină-angiotensină apare în următoarele situaţii:
-Pacienţi trataţi anterior cu diuretice.
-Pacienţi cu deficite electrolitice şi/sau hidrice.
-Pacienţi cu hipertensiune arterială severă.
-Pacienţi cu insuficienţă cardiacă – în special după un infarct miocardic acut.
-Pacienţi cu obstrucţia influxului sau efluxului sangvin la nivelul ventriculului stâng
(de exemplu, stenoză de valvă aortică sau mitrală sau cardiomiopatie hipertrofică)
-Pacienţi cu stenoză de arteră renală semnificativă hemodinamic (poate fi necesară
întreruperea terapiei preexistente cu diuretice).
De asemenea, trebuie monitorizate cu atenţie la începutul terapiei următoarele categorii de
pacienţi:
-Pacienţii vârstnici (cu vârsta peste 65 de ani)
3
-Pacienţii la care scăderea tensiunii arteriale este periculoasă (de exemplu, pacienţii cu
stenoza vaselor coronariene sau a vaselor cerebrale).
-Pacienţii care urmează să sufere o intervenţie chirurgicală majoră sau anestezie, deoarece
IECA pot determina hipotensiune arterială sau chiar şoc prin creşterea potenţării efectului
hipotensor. Dacă nu este posibilă întreruperea IECA, volemia trebuie supravegheată cu atenţie.
Funcţia renală trebuie verificată înaintea administrării ramipril. Se recomandă
monitorizarea atentă a funcţiei renale, în special în primele săptămâni de tratament.
Aceasta se aplică, în special la:
-pacienţii cu insuficienţă cardiacă.
-pacienţii cu stenoză de arteră renală unilaterală (în acest caz, chiar şi o creştere minoră a
creatininei plasmatice poate fi un indicator al insuficienţei rinichiului afectat).
-pacienţii cu insuficienţă renală.
La pacienţii cu insuficienţă renală sunt necesare determinări frecvente ale concentraţiei
plasmatice a potasiului.
Hiperkaliemia poate să apară în timpul tratamentului cu IECA, în special, în prezenţa
insuficienţei renale şi/sau insuficienţei cardiace. Suplimentele de potasiu sau diureticele care
economisesc potasiu nu sunt, în general, recomandate deoarece pot determina creşteri
semnificative ale kaliemiei. Dacă se consideră necesară administrarea agenţilor menţionaţi mai
sus, trebuie monitorizată frecvent kaliemia.
Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Siguranţa administrării ramiprilului la femeile însărcinate nu a fost stabilită. În ultimii ani
au fost raportate cazuri de sindrom fetal la administrarea de IECA, caracterizat prin hipoplazie
craniană severă, încetinirea creşterii intrauterine, oligohidramnios şi anurie neonatală şi poate
avea ca finalitate moartea neonatală, determinată probabil de efectul hipotensiv asupra fătului în
perioada trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină. Este de preferat ca în primul trimestru de
sarcină să se schimbe ramiprilul cu un antihipertensiv alternativ, în ideea evitării acestor efecte.
De aceea, diagnosticul de sarcină trebuie exclus înainte de începerea tratamentului cu IECA (ex.
ramipril) şi trebuie evitată pe perioada tratamentului cu ramipril. În cazul sarcinii apărute în
timpul tratamentului cu ramipril, trebuie luată în considerare trecerea la un tratament alternativ
cu risc mai mic pentru copil, deoarece administrarea ramiprilului, în special în perioada ultimelor
6 luni de sarcină, poate determina tulburări în dezvoltarea fetală, cu consecinţe grave.
Alăptarea
Ramipril trece în laptele matern. Nu există date suficiente referitoare la tratamentul cu
ramipril pe perioada alăptării. De aceea, pe perioada alăptării, IECA (cum ar fi ramiprilul) nu
trebuie utilizaţi.
Capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Ramiprilul afectează capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, în special, la
începutul tratamentului, la creşterea dozei zilnice, sau în asociere cu etanolul.
Doze şi mod de administrare
La începutul tratamentului cu ramipril, în special în cazul pacienţilor cu deficit de
electroliţi şi/sau fluide (ex.: vărsături, diaree, medicaţie diuretică), insuficienţă cardiacă, pot
apare forme severe de hipertensiune şi hipotensiune pronunţată.
Dacă este posibil, înaintea începerii tratamentului cu ramipril se va corecta deficitul de
electroliţi şi/sau fluide şi se va reduce, sau chiar întrerupe, medicaţia diuretică pentru cel puţin 2
– 3 zile. Se vor lua măsurile necesare de precauţie în cazul pacienţilor cu insuficienţă cardiacă.
La aceşti pacienţi cu deficite electrolitice şi/sau hidrice (de exemplu cu vărsături/diaree,
tratament cu diuretice), cu insuficienţă cardiacă (în special după infarct miocardic acut) sau cu
hipertensiune arterială severă tratamentul trebuie început cu cea mai mică doză de 1,25 mg
ramipril o dată pe zi, dimineaţa. După stabilirea primei doze şi în cazul creşterii dozei zilnice de
ramipril şi/sau diuretice, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru o perioadă de minim 8 ore în
scopul evitării unor posibile reacţii hipotonice necontrolate.
4
Dozele la pacienţii cu funţie renală normală
Hipertensiune arterială esenţială: doza iniţială este de 2,5 mg ramipril administrată
dimineaţa. Dacă nu se poate ajunge la normalizarea tensiunii arteriale prin administrarea acestei
doze, ea poate fi mărită la 5 mg pe zi. Se va păstra un interval de minim 3 săptămâni între
creşterile dozelor. De obicei, doza de întreţinere este de 2,5 – 5 mg ramipril, doza maximă fiind
de 10 mg ramipril pe zi.
Dacă efectul antihipertensiv obţinut cu o doză de 5 mg ramipril zilnic nu este suficient, se
recomandă să se ia în considerare asocierea unui diuretic sau a unui blocant de calciu. Aceasta ar
putea determina creşterea efectului antihipertensiv al ramiprilului.
Insuficienţa cardiacă postinfarct miocardic acut: în cazul acestei indicaţii, ajustarea dozei
poate fi efectuată doar la pacienţii spitalizaţi cu situaţie hemodinamică stabilă. Pacienţii ce
primesc simultan medicamente antihipertensive trebuie monitorizaţi cu atenţie în scopul evitării
hipertensiunii exagerate.
Doza obişnuită iniţială este de 2,5 mg ramipril administrată de două ori pe zi, dimineaţa şi
seara. Dacă pacienţii nu tolerează această doză (ex. hipertensiune arterilală), dozajul trebuie
redus la 1,25 mg ramipril administrat de 2 ori pe zi, dimineaţa şi seara. În funcţie de starea
pacientului, se poate trece la dublarea dozei într-un interval de 1 – 2 zile la doza maximă de 5 mg
ramipril de două ori pe zi, dimineaţa şi seara, dacă este posibil.
Nefropatie glomerulară non – diabetică: doza iniţială zilnică recomandată este de 1,25 mg
ramipril administrată în priză unică. Doza poate fi mărită în funcţie de toleranţa pacientului la
acest medicament. Se recomandă dublarea dozei într-un interval de 2 – 3 săptămâni.
În mod normal, doza de întreţinere este de 5 mg ramipril pe zi. Nu există suficiente date
privind experienţa terapeutică pentru doze mai mari decât aceasta. O doză maximă zilnică de 5
mg ramipril nu trebuie depăşită la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 60 ml/min.
Profilaxia infarctului miocardic, a accidentului vascular cerebral sau a decesului la
pacienţii cu risc cardiovascular crescut: doza zilnică iniţială recomandată este de 2,5 mg
ramipril administrată în priză unică. În funcţie de tolerabilitate, doza trebuie mărită progresiv.
Prin urmare, se recomandă ca această doză să fie dublată după aproximativ o săptămână de
tratament şi, după încă trei săptămâni, să se mărească doza la 10 mg ramipril.
În mod normal, doza de întreţinere este de 10 mg ramipril pe zi.
Pacienţii care suferă de hipertensiune malignă sau insuficienţă cardiacă gravă, în special
după infarct miocardic acut, trebuie spitalizaţi în vederea ajustării tratamentului cu ramipril.
Dozele la pacienţii cu insuficineţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei < 60 ml/min), doza
iniţială este de 1,25 mg ramipril, dimineaţa. De obicei, doza de întreţinere este de 2,5 mg
ramipril pe zi. Nu trebuie depăşită doza maximă de 5 mg ramipril pe zi.
Mod de administrare
Ramipril poate fi administrat cu sau fără mâncare şi trebuie luat cu o cantitate suficientă de
lichid. Absorbţia ramiprilului nu este afectată în mod semnificativ de prezenţa alimentelor.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, consecutivă unui infarct miocardic acut, tratamentul
cu ramipril trebuie început cel mai devreme în ziua a 2-a după infarct sau cel mai târziu în ziua a
10-a după infarct. Durata tratamentului cu ramipril nu trebuie să fie mai mică de 15 luni.
Dozele la pacienţii cu insuficineţă hepatică
Ramipril nu trebuie administrat la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
5
Dozele la pacienţii vărstnici (peste 65 ani)
La unii pacienţi vârstnici (peste 65 ani) reacţiile la tratamentul cu inhibitori ai enzimei de
conversie a angiotensinei pot fi mai puternice decât la cei tineri. De aceea, se va lua în
consideraţie ajustarea dozei pornind de la o doză iniţială mică (1,25 mg ramipril) la acest tip de
pacienţi şi la cei cu risc mărit de scădere exagerată a presiunii sangvine (ex. pacienţii cu stenoză
coronariană sau cerebrală).
Administrarea la copii
Deoarece nu există date disponibile privind administrarea la copii, ramipril nu trebuie
administrat la această grupă de vârsta.
Reacţii adverse
La pacienţii trataţi cu ramipril sau alţi IECA pot apare următoarele reacţii adverse:
Cardiovasculare – în special la începutul tratamentului cu ramipril ca şi la pacienţii cu
deficit de electroliţi sau fluide (ex. tratament anterior cu diuretice), insuficienţă cardiacă (în
special după infarct miocardic acut), hipertensiune severă şi după creşterea dozei de ramipril
şi/sau diuretice pot apărea în mod excepţional: hipotensiune excesivă însoţită de ameţeli,
transpiraţie, slăbiciune şi tulburări de vedere. Sincopa a fost, de asemenea, rar observată.
Asociate cu accentuarea hipotensiunii pot apărea următoarele reacţii adverse: tahicardie,
palpitaţie, angină pectorală; în anumite cazuri pot apărea: infarct de miocard, atac ischemic
cerebral. Pot apare disritmii cardiace sau cele preexistente să se accentueze. În timpul
tratamentului cu ramipril tulburările circulatorii datorate stenozei vasculare se pot înrăutăţi;
Renale – tulburările funcţionale renale pot apare ocazional sau cele preexistente pot fi
potenţate; rareori poate apare insuficienţa renală. Rareori s-au raportat cazuri de proteinurie
însoţite de tulburarea funcţiei renale;
Respiratorii – au fost raportate cazuri de tuse uscată, rareori bronhospasm, dispnee,
bronşite, sinuzite sau rinite. Rareori, IECA au condus la edem angioneurotic al laringelui,
faringelui şi/sau limbii;
Gastrointestinale şi hepatice – au fost raportate: gastralgie, greaţă, senzaţie de apăsare în
regiunea epigastrică (în unele cazuri fenomenul a fost însoţit de creşterea concetraţiei sanguine a
enzimelor pancreatice) şi indigestie, rareori vărsături, diaree, constipaţie şi pierderea poftei de
mâncare. Rareori au fost raportate: stomatite, glosite, inflamarea tractului gastrointestinal,
xerostomie şi sete. În timpul tratamentului cu IECA s-a observat, în cazuri singulare, instalarea
sindromului icteric ce a debutat cu colestază şi icter. A fost raportat fenomenul de necrozare
hepatică (uneori cu sfârşit fatal). În cazul icterului sau a creşterii importante a enzimelor
hepatice, tratamentul cu ramipril trebuie întrerupt şi se va monitoriza cu atenţie pacientul. În
perioada tratamentului au fost raportate cazuri singulare de tulburări hepatice (inclusiv
insuficienţă renală acută), hepatite, pancreatite şi (sub)ocluzii intestinale;
Cutanate – următoarele reacţii au necesitat întreruperea tratamentului cu ramipril: reacţii
ale pielii şi mucoaselor (ex. reacţii alergice) cum ar fi erupţia (în unele cazuri maculopapulară
sau erupţie lichenoidă), urticaria, pruritul sau edemul angioneurotic. Pot apărea de asemenea
mici edeme angioneurotice în articulaţia gleznei. Rareori s-au raportat cazuri de reacţii severe la
nivelul pielii cum ar fi: eritem multiform, sindrom Stenvens Johnson sau necroepidermoliza
toxică. S-au raportat cazuri singulare de pemfigus, accentuarea psoriazisului, leziuni psoriazice
sau pemfigoide ale pielii, fotosensibilitate, înroşire, conjunctivită, alopecie, onicolize, vasculite
şi potenţarea sau inducerea simptomelor sindromului Raynaud. Unele leziuni ale pielii pot fi
asociate cu febră, artralgie/artrită, vasculită, eozinofilie şi/sau creşterea valorilor anticorpilor
antinucleari. În cazul în care apar reacţii severe la nivelul pielii pacientul este obligat să
informeze medicul cu privire la acestea; se va lua în consideraţie posibilitatea de a întrerupe
tratamentul cu ramipril. Pe perioada tratamentului cu IECA pot apare sau agrava reacţii
anafilactice şi anafilactoide la veninul de himenoptere;
Nervoase – pot apare ocazional: cefalee, oboseală, ameţeală (rareori) şi somnolenţă,
depresie, tulburări ale somnului, impotenţă, micşorarea libidoului, parestezie, tulburări de
echilibru, stare de confuzie, anxietate, nervozitate, agitaţie, tremurături, acufene, alterarea sau
pierderea gustului;
6
Alte efecte nedorite – rareori spasme musculare, mialgie, artralgie, febră.
Modificări ale testelor de laborator – descreşterea hemoglobinei, hematocritului,
leucocitelor sau trombocitelor. Ele pot apare în special la pacienţii care prezintă tulburări renale,
boli de colagen, sau la cei care sunt trataţi în acelaşi timp cu alopurinol, procainamidă, sau agenţi
imunosupresivi, anemie, trombocitopenie, neutropenie, eozinofilie, agranulocitoză (rareori) sau
pancitopenie. Rareori au fost raportate creşteri ale valorilor anticorpilor antinucleari. Foarte rar
au fost raportate hemoliză/anemie hemolitică, datorate deficienţei de glucoză-6-
fosfodehidrogenază. La pacienţii cu tulburări renale pot creşte: concentraţia serică a ureei,
creatininei şi potasiului (hiperkaliemie); concentraţia serică a sodiului poate să scadă. S-a
raportat creşterea potasiului seric la pacienţii ce suferă de diabet zaharat. Poate apare eliminarea
accentuată a proteinelor în urină. Rareori pot apare creşteri ale bilirubinei serice sau enzimelor
hepatice. În timpul tratamentului cu ramipril, valorile de laborator menţionate mai sus trebuie
monitorizate cu atenţie, în special la începutul tratamentului. La pacienţii cu insuficienţă renală
sau boli de colagen sau la pacienţii care sunt trataţi cu medicamente ce modifică valorile
sanguine (ex. agenţi imunosupresivi, citostatice, alopurinol, procainamidă) se vor monitoriza cu
atenţie: electroliţii serici, creatinina, numărul elementelor sanguine (în special numărul
leucocitelor). În cazul apariţiei febrei, măririi ganglionilor limfatici şi/sau anginei în timpul
tratamentului cu ramipril se va determina de urgenţă numărul leucocitelor.
Supradozaj
În caz de supradozaj pot apare următoarele simptome: hipotensiune severă, bradicardie,
colaps, tulburări electrolitice, insuficienţă renală.
În funcţie de caracterul şi severitatea simptomele apărute se vor lua măsurile terapeutice
necesare. În afară de întreruperea tratamentului cu ramipril (şi dacă ingestia este recentă, lavajul
gastric, administrarea de adsorbanţi şi sulfat de sodiu într-un interval de 30 minute după
administrarea ramiprilului), se va instaura o supraveghere atentă a parametrilor vitali într-o
unitate de terapie intensivă. Ramipril este mai greu dializabil. În cazul apariţiei hipotensiunii
arteriale, pacientul trebuie aşezat în poziţie de şoc şi se va avea în vedere introducerea unei
soluţii saline şi a unui înlocuitor de plasmă sau, dacă aceste acţiuni nu au rezultatul scontat se vor
administra intravenos catecolamine. Se va lua în consideraţie aplicarea unui tratament cu
angiotensină II. În cazul bradicardiei rezistente la tratament cu atropină se va lua în considerare
implantarea unui pacemaker. Se vor monitoriza în permanenţă electroliţii serici şi nivelurile
creatininei.
Păstrare
A nu se utiliza după data de expirare înscrisă pe ambalaj.
A se păstra la temperaturi sub 25oC, în ambalajul original.
A nu se lăsa la îndemâna copiilor.
Ambalaj
Ramiran 1,25 mg
Cutie cu 3 folii din aluminiu - PEJD a câte 10 comprimate filmate.
Ramiran 2,5 mg
Cutie cu 3 folii din aluminiu - PEJD a câte 10 comprimate filmate.
Ramiran 5 mg
Cutie cu 3 folii din aluminiu - PEJD a câte 10 comprimate filmate.
Ramiran 10 mg
Cutie cu 3 folii din aluminiu - PEJD a câte 10 comprimate filmate.
Producător
Ranbaxy Laboratories Limited, India
7
Deţinătorul Autorizaţiei de punere de piaţă
Ranbaxy Laboratories Limited,
Industrial Area - 3, Dewas – 455 001, India
Data ultimei verificări a prospectului
Iunie, 2005
8
Document Outline
Informaţii privind etichetarea
RAMIRAN 1,25 mg
Comprimate filmate, 1,25 mg
AMBALAJ PRIMAR – folie
Denumirea produsului: RAMIRAN 1,25 mg
Denumirea substanţei active, concentraţia: ramipril, 1,25 mg
Forma farmaceutică: comprimate filmate
Seria de fabricaţie:
Data expirării:
Numele deţinătorului Autorizaţiei de punere pe piaţă/sigla:
Ranbaxy Laboratories Limited, India
AMBALAJ SECUNDAR - cutie
Denumirea produsului: RAMIRAN 1,25 mg
Denumirea substanţei active, concentraţia: ramipril, 1,25 mg
Forma farmaceutică: comprimate filmate
Compoziţia: ramipril 1,25 mg şi excipienţi pentru un comprimat filmat
Cantitatea pe ambalaj: 30 comprimate filmate
Calea de administrare: orală
Seria de fabricaţie:
Data expirării:
Numele şi adresa deţinătorului Autorizaţiei de punere pe piaţă/sigla:
Ranbaxy Laboratories Limited,
Industrial Area - 3, Dewas – 455 001, India
Menţiuni: A se citi prospectul înainte de utilizare.
A nu se utiliza după data de expirare înscrisă pe ambalaj.
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
A nu se lăsa la îndemâna copiilor.
Se eliberează pe bază de prescripţie medicală – P-6L
Numărul Autorizaţiei de punere pe piaţă: 5525/2005/01