UFT
MERCK KGAA
MERCK KGAA
100mg+224mg
L01BC53–Antimetaboliti analogi ai bazelor pirimidinice
Combinatii (tagafur+uracil)
Caps.
Cutie x 7 blist din PVC-PVDC/Al x 4 caps.
2 ani
• Uft - (Cutie x 10 blist. PVC-PVDC/Al x 12 caps.)
• Uft - (Cutie x 3 blist. PVC-PVDC/Al x 12 caps.)
• Uft - (Cutie x 7 blist din PVC-PVDC/Al x 5 caps.)
• Uft - (Cutie x 7 blist din PVC-PVDC/Al x 3 caps.)
• Uft - (Cutie x 7 blist din PVC-PVDC/Al x 6 caps.)
MERCK KGAA
100mg+224mg
L01BC53–Antimetaboliti analogi ai bazelor pirimidinice
Combinatii (tagafur+uracil)
Caps.
Cutie x 7 blist din PVC-PVDC/Al x 4 caps.
2 ani
Alte moduri de comercializare ale acestui medicament
• Uft - (Cutie x 7 blist din PVC-PVDC/Al x 4 caps.)• Uft - (Cutie x 10 blist. PVC-PVDC/Al x 12 caps.)
• Uft - (Cutie x 3 blist. PVC-PVDC/Al x 12 caps.)
• Uft - (Cutie x 7 blist din PVC-PVDC/Al x 5 caps.)
• Uft - (Cutie x 7 blist din PVC-PVDC/Al x 3 caps.)
• Uft - (Cutie x 7 blist din PVC-PVDC/Al x 6 caps.)
Alte produse de la MERCK KGAA
Nasivin 0,01% picaturi nazale, solutie • Concor cor 2,5 mg • Concor cor 10 mg • Nasivin 0,5mg/ml spray nazal solutie • Thyrozol 10 mg • Uft • Concor 5 mg • Euthyrox(r) 100 •Alte produse cu codul ATC: L01BC53
Uft • Uft • Uft • Uft • Uft • Uft •Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALÄ‚ A PRODUSULUI MEDICAMENTOS
UFT
2. COMPOZIÅ¢IA CALITATIVÄ‚ ÅžI CANTITATIVÄ‚
O capsula contine tegafur 100 mg si uracil 224 mg.
Pentru excipienti, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICÄ‚
Capsule.
Capsulele sunt de culoare alba, opace si imprimate cu codul TC434.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
UFT este indicat in tratamentul de prima linie al cancerului metastatic de colon si rect, in
asociere cu folinat de calciu (vezi pct. 5.1)
4.2 Doze ÅŸi mod de administrare
Adulti: Doza de UFT este de 300 mg tegafur/m2 si zi si 672 mg uracil/m2 si zi in asociere
cu 90 mg folinat de calciu pe zi administrat pe cale orala, divizate in trei doze (de preferat
la fiecare 8 ore). Folinatul de calciu trebuie administrat in acelasi timp cu UFT. Dozele
trebuie administrate cu cel putin o ora inainte sau dupa masa timp de 28 de zile consecutiv.
Succesiunea ciclurilor trebuie inceputa dupa 7 zile fara UFT/Folinat de calciu (de exemplu,
35 zile pe ciclu de tratament). Doza zilnica in functie de suprafata corporala (S.C.
exprimata in m2) este prezentata in tabelul urmator :
S.C. (m2) UFT
Dimineata
Pranz Seara
(capsule /zi)
<1,17 3
1
1
1
1,17-1,49 4
2
1
1
1,50-1,83 5
2
2
1
>1,83 6
2
2
2
Modificarea dozelor: Pentru a controla toxicitatea, se recomanda urmarirea ghidului
pentru reducerea si intreruperea dozelor administrate:
Criterii care indica cel
Modificarea dozelor
mai mare grad de
UFT*
toxicitate (CTC)
Grad de toxicitate
Toxicitate
0-1
Fara modificari
non-hematologica
(incluzand diaree)
2
Terapie intrerupta pana
cand toxicitatea se remite la
un grad ≤1. Fara
modificarea dozelor
ulterioare.
1
3-4
Terapie intrerupta pana
cand toxicitatea se remite la
un grad ≤1.
Descresterea dozelor
ulterioare la 1 capsula pe zi.
Reducerea dozei se
mentine pe durata ciclului
terapeutic in desfasurare si
pentru restul perioadei de
tratament.
Toxicitate hematologica
0-1
Fara modificari.
(bazata pe numarul de
granulocite si trombocite)
2-4
Terapie intrerupta pana
cand numarul de
granulocite este ≥
1500/mm3 si numarul de
trombocite este ≥
100000/mm3
Toxicitate hematologica :
0-2
Fara modificari.
Reluarea tratamentului
3-4
Scaderea dozei ulterioare la
o capsula pe zi. Reducerea
dozei se mentine pe durata
ciclului terapeutic in
desfasurare si pentru restul
perioadei de tratament.
*Dozele de folinat de calciu raman neschimbate,chiar daca sunt necesare <3 capsule UFT
pe zi. Daca terapia cu UFT este intrerupta, trebuie intrerupta si terapia cu folinat de calciu.
Can terapia cu UFT este intrerupta, dozele omise in timpul ciclului de 28 de zile de
tratament nu trebuie administrate mai tarziu.
Adolescenti, copii si sugari: Siguranta si eficacitatea asocierii UFT si folinat de calciu nu
a fost stabilita la aceasta grupa populationala (vezi pct. 4.3).
Varstnici: Populatia varstnica a fost bine studiata, deoarece 45% din pacienti au avut cel
putin 65 ani si 26% din pacienti au avut cel putin 75 ani. Totusi, pacientii varstnici trebuie
monitorizati pentru insuficienta renala, hepatica sau cardiaca legata de varsta sau pentru
tratamente sau alte afectiuni concomitente (vezi pct. 4.4 si 4.8).
Insuficienta renala: Efectele insuficientei renale asupra excretiei UFT nu au fost evaluate.
Desi, calea principala de eliminare a UFT nu este cea renala, trebuie acordata atentie
pacientilor care au insuficienta renala. Acesti pacienti trebuie monitorizati atent pentru
orice aparitie a semnelor de toxicitate (vezi pct. 4.4).
Insuficienta hepatica: Efectele insuficientei hepatice asupra excretiei UFT in procesul de
eliminare al acestuia, nu au fost eveluate (vezi pct. 4.3 si 4.4).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la 5-FU, tegafur, uracil sau oricare dintre excipientii produsului;
Sarcina sau intentia de a ramane insarcinata;
Alaptare;
Adolescenti, copii sau sugari;
2
Insuficienta hepatica severa;
Prezenta semnelor de depresie medulara, urmare a radioterapiei anterioare sau a
tratamentului cu agenti antineoplazici;
Deficienta cunoscuta de CYP2A6 hepatic.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale
Complianta pacientilor cu tratament oral: Medicul specialist trebuie sa instruiasca pacientul
despre importanta unei compliante depline si respectarea dozelor si modului de
administrare a acestui medicament. Trebuie furnizate pacientului indrumari precise despre
importanta urmatoarelor recomandari ale medicului in caz de reducere a dozelor sau de
intrerupere a tratmentului daca apar semne de toxicitate (vezi pct. 4.2 si 4.8). In alegerea
terapiei trebuie tinut cont de caracteristicile individuale ale pacientului care ar putea
influenta complianta lui la tratament.
Pacienti care primesc asocierea UFT/folinat de calciu, trebuie atent monitorizati de catre un
medicul cu experienta in utilizarea agentilor citotoxici, si care are posibilitatea
monitorizarii regulate a efectelor clinice, biochimice si hematologice care apar in timpul si
dupa tratament. Orice semn de toxicitate trebuie tratat asa cum a fost descris la pct 4.2.
UFT trebuie administrat cu mare grija pacientilor care sunt suspectati sau li s-a confirmat o
deficienta de dihydropyrimidin-dehidrogenaza, deoarece riscul de toxicitate asupra
acestora este crescut (vezi pct. 4.5).
Asocierea UFT/Folinat de calciu trebuie utilizata cu grija la pacienti cu insuficienta renala
sau hepatica, cu semne si simptome de obstructie intestinala si la pacientii varstnici.
Pacienti tratati cu anticoagulante cumarinice (de exemplu, warfarina) concomitent cu UFT,
trebuie monitorizati atent pentru modificarile timpului de protrombina sau INR.
Pacientii care utilizeaza fenitoina concomitent cu UFT trebuie atent monitorizati pentru
cresterea concentratiei plasmatice de fenitoina.
Afectiuni hepatice: Deoarece la pacientii care au primit numai UFT au fost raportate
tulburari hepatice, incluzand hepatita fulminanta letala, trebuie efectuate teste
corespunzatoare la orice pacient care primeste asocierea UFT/folinat de calciu, si care
prezinta semne si simptome de hepatita, alte afectiuni hepatice sau insuficienta hepatica.
Insuficienta renala: Nu exista experienta privind administraera asocierii UFT/folinat de
calciu la pacientii cu insuficienta renala. Totusi medicul trebuie sa administreze atentie
UFT/folinat de calciu.
Diareea: Asocierea UFT/folinat de calciu determina adesea aparitia diareei, dar aceasta
este usoara la marea majoritate a cazurilor. Pacientii cu diaree severa trebuie atent
monitorizati si trebuie sa li se administreze lichide si electroliti pentru evitarea potentialelor
complicatii letale ale deshidratarii. (vezi pct. 4.2). Trebuie acordata atentie necesitatii de a
intrerupe tratamentul cu UFT/folinat de calciu in cazul aparitiei diareei de gradul 2 sau
foarte severe.
Afectiuni cardiace semnificative: De asemenea, trebuie acordata atentie pacientilor cu
antecedente de afectiuni cardiace semnificative deoarece s-au asociat aparitia ischemiei
miocardice si anginei in asociere cu medicamente pe baza de fluoropyrimidine si
evenimente cardiace rare de cauza suspecta, incluzand infarctul de miocard la pacientii
tratati cu UFT.
3
4.5 Interacţiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacţiuni
Farmococinetica interactiunilor UFT cu alte medicamente administrate concomitent nu a
fost in mod oficial studiata.
UFT nu trebuie administrat concomitent cu orice alt medicament care actioneaza prin
inhibarea dihydropyrimidin dehydrogenazei, enzima responsabila de catabolismul endogen
si fluorinarea pyrimidinelor, deoarece exista risc de crestere a toxicitatii (vezi pct. 5.1).
Referitor la aceasta, au fost raportate cateva cazuri letale la pacientii tratati cu UFT
concomitent cu sorivudina, un antiviral.
Fluctuatii evidente ale timpului de protrombina (TP) sau ale INR, s-au raportat la pacienti
tratati cu warfarina, dupa inceperea tratamentului cu UFT.
In timpul tratamentului cu UFT concomitent cu fenitoina, s-au raportat cresteri ale
concentratiei plasmatice de fenitoina, cu aparitia de simptome ale intoxicatiei cu fenitoina.
In vitro, tegafur este partial metabolizat de CYP2A6 (vezi pct. 4.3). UFT trebuie
administrat cu precautie in asociere cu substraturi sau inhibitori ai acestei enzime,
de exemplu, cumarina, methoxypsolralen, clotrimazol, ketoconazol, miconazol. Nici
tegafur sau uracil nu inhiba semnificativ in vitro activitatea CYP3A4 sau CYP2D6. Mai
mult, in vitro, tegafur nu este metabolizat de CYP1A1,-1A2,-2B6,-2C8,-2C9,-2C19,-2D6,-
2E1 sau –3A4, sugerand ca este putin probabil ca ar putea fi o interactiune cu
medicamentele metabolizate de aceste enzime.
Absorbtia UFT este afectata de prezenta alimentelor in stomac (vezi pct. 5.2).
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina: Nu sunt disponibile date clinice privind administrarea UFT la femei gravide.
Uracil/tegafur sunt suspecte de a determina malformatii congenitale atunci cand au fost
administrate in timpul sarcinii. Prin urmare, UFT este contraindicat in timpul sarcinii
(vezi pct. 4.3). In timpul tratamentului cu UFT trebuie luate masuri contraceptive de ambii
parteneri (si inca 3 luni dupa terminarea tratamentului).
Alaptarea: Nu se cunoaste daca tegafur, uracil si 5-FU se excreta in laptele matern dupa
administrarea UFT. Datorita potentialului de aparitie a reactiilor adverse severe la sugar
utilizarea UFT la femeile care alapteaza este contraindicata.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Nu s-a demonstrat ca asocierea UFT/folinat de calciu interactioneaza cu capacitatea de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Totusi, deoarece s-a raportat ocazional o stare de
confuzie pacientii trebuie sfatuiti sa fie precauti.
4.8 Reacţii adverse
Daca nu este altfel indicat, informatiile despre reactiile adverse se refera la 594 pacienti
tratati cu UFT/folinat de calciu, in 2 studii de faza III cu o valoare mediana de 3-3,5
(vezi pct. 5.1).
Ca si alti agenti citotoxici, pot fi de asteptat reactii adverse la majoritatea pacientilor.
Majoritatea reactiilor adverse observate, incluzand :diaree, greata si varsaturi au fost
reversibile si rareori au necesitat intreruperea tratamentului, desi la unii pacienti au fost
reduse sau intrerupte dozele (vezi pct. 4.2). Cele mai frecvente evenimente adverse severe
si relevante clinic atribuite asocierii UFT/folinat de calciu au fost diaree (20%),
greata/varsaturi (12%), dureri abdominale (12%) si astenie (9%).
4
Aproximativ 45 %dintre acesti pacienti aveau varsta ≥ 65 ani dintre care 26% aveau varsta
≥ 75 ani. Nu au fost observate diferente relevante clinic privind siguranta produsului, desi
pacientii varstnici tind sa aiba o incidenta mai mare de aparitie a anemiei, diareei, si
stomatitei/mucozitei.
Informatiile urmatoare specifica reactiile adverse de orice grad de severitate raportate cu o
frecventa ≥1% si atribuite UFT/folinat de calciu. In plus s-a adaugat (*) cand au fost
raportate reactii adverse severe si relevante clinic, legate de tratament atribuite UFT/folinat
de calciu la un procent de pacienti cu frecventa ≥ 0,1%.
[conventia MedDRA: foarte frecvente (≥10%), frecvente (≥1%, <10%) sau mai putin
frecvente (≥0,1%, <1%)]
Infectii si infestari:
Frecvente: candidoza.
Mai putin frecvente: infectii*, sepsis*.
Tulburari sanguine si ale sistemului limfatic:
Foarte frecvente: mielosupresie, anemie, trombocitopenie, leukopenie, neutropenie.
Mai putin frecvente: tulburari de coagulare*, neutropenie febrila.
Tulburari de metabolism si de nutritie :
Frecvente: deshidratare*, casexie*.
Tulburari ale sistemului nervos:
Frecvente: tulburari ale gust*, pierderea gustului, somnolenta, ameteli, insomnie, depresie,
parestezii, confuzie*.
Tulburari de vedere:
Frecvente: lacrimare, conjunctivita.
Tulburari cardiace:
Frecvente: edeme periferice*,
Mai putin frecvente: aritmii*, insuficienta cardiaca congestiva*, infarct miocardic*, stop
cardiac*.
Tulburari vasculare;
Frecvente: tromboflebita profunda*.
Mai putin frecvente: soc*.
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale:
Frecvente: dispnee*, tuse frecventa, faringita
Mai putin frecvente: embolie pulmonara
Tulburari gastro-intestinale:
Foarte frecvente: diaree*, greata*, stomatita*, anorexie, varsaturi*, dureri abdominale*.
Frecvente: constipatie*, flatulenta, dispepsie, mucozita*, uscaciunea gurii, eructatie,
anorexie*, obstructie intestinala.
Mai putin frecvente: enterita*, gastrita*, ileus*, perforatie intestinala*.
Tulburari hepato-biliare:
Frecvente: hepatita*, icter*, insuficienta hepatica*
5
Error : Bad color Tulburari cutanate si subcutanate:
Frecvente: alopecie, rash, dermatiata exfoliativa, depigmentare a pielii, prurit,
fotosensibilitate, transpiratii, uscaciunea pielii, afectarea unghiilor.
Tulburari osoase, ale tesutului conjunctiv si musculoscheletice:
Frecvente: mialgii, dureri de spate*, artralgii*.
Tulburari renale si urinare:
Mai putin frecvente: disfuncie renala*, retentie urinara*, hematurie*.
Tulburari ale sistemului de reproducere si tulburari la nivelul sanului:
Mai putin frecvente: impotenta.
Tulburari generale datorate conditiilor de administrare :
Foarte frecvente: astenie*.
Frecvente: febra*, cefalee, anxietate, frisoane, dureri*.
Mai putin frecvente: dureri toracice*.
Teste de laborator:
Foarte frecvente: cresterea fosfatazei alcaline, cresterea ALT, cresterea AST, cresterea
bilirubinei totale**.
Frecvente: scadere in greutate.
** Hiperbilirubinemia a fost raportata de doua ori mai mare comparativ cu administrarea in
bolus a 5-FU/folinat de calciu la grupul de control. Cand a fost raportata a fost de obicei
izolata, reversbila si nu a fost asociata cu un rezultat clinic nedorit.
Raportarile dupa punererea pe piata au fost raportate in plus urmatoarele reactii adverse
pentru un singur agent, UFT. Sunt notate numai acele reactii adverse care nu sunt descrise
in studiile clinice cu asocierea UFT/folinat de calciu
Infectii si infestari:
Rare: leucoencefalopatie.
Tulburari sanguine si ale sistemului limfatic:
Foarte rare: anemie hemolitica, sindrom mielodisplazic, leucemie mieloida acuta, leucemie
promielocitara acuta, agranulocitoza, pancitopenie, coagulare intravasculara diseminata.
Tulburari ale sistemului nervos:
Rare: anosmie,parosmie.
Foarte rare: pierderea memoriei, tulburari de miscare incluzand siptome extrapiramidale si
paralizii ale extremitatilor, utlburari de vorbire, tulburari ale mersului, tulburari ale
cunostintei.
Tulburari cardiace:
Foarte rare: angina pectorala
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale:
Rare: pneumonie interstitiala.
Foarte rare: pneumonie
Tulburari gastro-intestinale:
Foarte rare: pancreatita acuta, ulcer gastric sau duodenal, enterocolita, ileus paralitic,ascita.
6
Tulburari hepato-biliare:
Foarte rare: ciroza hepatica, hepatita fulminanta
Tulburari cutanate si subcutanate:
Foarte rare: eurptii cutanate de tip lupus eritamatos, discrazii cutanate (incluzand vezicule
si dermatita), urticarie, sindrom Stevens Jonhson.
Tulburari renale si urinare:
Foarte rare: insuficienta renala acuta, sindrom nefrotic, incontinenta urinara.
Tulburari generale datorate conditiilor de administrare :
rare: oboseala.
Foarte rare: insuficienta multipla de organe.
4.9 Supradozaj
In caz de supradozaj, poate sa creasa frecventa si severitatea reactiilor adverse, ducand la
conditii letale. Simptomele care pot sugera supradozajul includ greata, varsaturi, diaree,
ulceratii grastro-intestinale, sangerari si deprimare medulara (trombocitopenie, leucopenie
si agranulocitoza). Nu este disponibil antidotul specific; trebuie luate masuri generale de
sustinere.
5. PROPRIETÄ‚Å¢I FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antimetaboliti, analogi ai bazelor purimidinice.
Cod ATC: L01B C53
UFT, o dihidropirimidin dehidrogenaza (DDP) inhibitoare a fluoropirimidinei, administrata
oral este un amestec molar fix, in raport de (1:4) de tegafur si uracil. Uracil este un
inhibitor competitiv al degradarii 5-FU.
Asoscierea actiunilor individuale ale uracilului si folinatului de calciu determina cresterea
biomodularii :
(1) Tegafur este un promedicament oral al 5-FU, iar uracil inhiba reversibil DPD, enzima
catabolica primara pentru 5-FU si,
(2) Folinatul de calciu creste citotoxicitatea 5-FU prin intermediul unuia dintre metabolitii
sai intracelulari, 5,10- metilentetrahidrofolat.
5-FU este supus activarii intracelulare in metabolitii
sai
activi,
5-fluoro-deoxiuridinmonofosfat (FdUMP) si 5-fluorouridin-trifosfat (FUTP). FdUMP
inhiba sinteza ADN prin formarea complexelor tertiare inhibitorii cu timidilat sintetaza
(TS) si folati intracelulari redusi. FUTP este integrat in ARN-ul celuuar, determinand
intreruperea functiei ARN. Dupa inhibarea competitiva a DPD de catre uracil concentratiile
plasmatice ale derivatilor de tegafur 5-FU sunt crescute.
Eficacitatea asocierii UFT/folinat de calciu in carcinomul colorectal metastatic a fost
demonstrata in 2 studii randomizate si comparative de faza III ,comparativ cu regimul
Mayo (IV 5-FU [425mg/m2 si zi] si folinat de calciu [20 mg/m2 si zi] administrat timp de 5
zile, la fiecare 4 saptamani (studiul 011) sau la fiecare 5 sapatamani (studiul 012).
In studiul 011 (n=816), nu a existat o diferenta statistic semnificativa la primul punct final
de supravietuire intre cele doua optiuni de tratament.Timpul mediu de supravietuire a fost
de 12,4 luni (95% CI: 11,2-13,6 luni) si de 13,4 luni (95% CI: 11,6-15,4 luni) pentru
grupurile cu UFT/folinat de calciu si respectiv 5-FU/folinat de calciu.Rata de hazard pentru
7
5-FU/folinat de calciu fata de UFT/folinat de calciu a fost de 0,96 (95% CI: 0,83-1,13 luni).
Detarminarea punctului final secundar al inaintarii in studiu a fost complicata de diferenta
intre duratele ciclurilor de tratament intre cele doua grupuri. Timpul mediu de progres a
fost de 3,5 luni (95% CI: 3,0-4,4 luni) si de 3,8 luni (95% CI: 3,6-5,0 luni) grupurile cu
UFT/folinat de calciu si respectiv 5-FU/folinat de calciu (p= 0,01).
In studiul 012 (n= 380), nu a existat o diferenta semnificativa statistic pentru punctul final
primar al timpului de progresie nici pentru punctul final secundar al supravieturii intre cele
doua grupuri de tratament. Timpul mediu de progres a fost de 3,4 luni
(95% CI: 2,6-3,8 luni) si de 3,3 luni (95% CI: 2,5-3,7 luni) pentru grupurile cu UFT/folinat
de calciu si, respectiv 5-FU/folinat de calciu. Timpul mediu de supravietuire a fost de
12,2 luni (95% CI:10,4-13,8 luni) si de 10,3 luni (95% CI: 8,2-13,0 luni) pentru grupurile
cu UFT/folinat de calciu si, respectiv 5-FU/folinat de calciu. Rata de hazard pentru
5-FU/folinat de calciu fata de UFT/folinat de calciu a fost de 1,14 (95% CI: 0,92-1,42 luni).
In tratamentul de prima linie al carcinomului colorectal metastatic, asocierea agentilor
novatori cu 5-FU a fost autorizata. Totusi,utilizarea UFT in asociere cu agenti novel este
inca sub investigatie.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Doza unica de UFT si concentratia plasmatica la starea de echilibru au fost evaluate la
pacienti cu cancer colorectal.
Absorbtie
Dupa administrare UFT, tegafur si uracil se absorb rapid .Concentratiile plasmatice
maxime (Cmax) pentru tegafur, uracil si 5-FU au fost atinse in 1-2 ore. Administrarea
concomitenta de folinat de calciu pe cale orala nu a modificat semnificativ cinetica
plasmatica a tegafur, uracil si 5-FU. Similar, UFT nu a afectat absorbtia folinatului de
calciu administrat oral. Dupa o masa bogata in grasimi, aria de sub curba concentratiei
plasmatice in functie de timp (ASC) pentru uracil si 5-FU a fost cu 66%, respectiv 37%
mai scazuta, comparativ cu UFT in conditii de post alimentar. ASC pentru tegafur nu a fost
modificata semnificativ, Cmax a fost redusa si intarziata pentru tegafur, uracil si 5-FU.
Distributie
Dupa administrarea orala a UFT, concentratia plasmatica in timp pentru UFT si uracil a
prezentat in general o absorbtie si o eliminare monoexponentiala.Volumul aparent de
distributie la starea de echilibru pentru tegafur si uracil dupa administrarea UFT este de
59 si respectiv 474 L. Legarea de proteinele plasmatice este de 52% pentru tegafur si
neglijabila pentru uracil.
Metabolizare
Metabolizarea tegafur in 5-FU se produce prin oxidare la C-5’ (enzime microzomale) si
hidroliza la C-2’ (enzime citolitice). Oxidarea microzomala a tegafur este partial mediata
de CYP2A6. Enzimele citolitice responsabile pentru metabolizarea tegafur nu sunt
cunoscute. Alti produsi de metabolizare ai tegafur includ 3’- hydroxi tegafur, 4’-hydroxi
tegafur si digidro-tegafur, toti fiind semnificativ mai putin toxici decat 5-FU.
Metabolizarea 5-FU format din tegafur urmeaza caile intrinseci de novo pentru pirimidina
si uracilul formate natural.
Nici tegafur, nici uracil sau 5-FU nu inhiba conversia catalitica a citocromului
cDNA- derivat P450,1A2,2C9,2C19,2D6 si 3A4 la concentratii de cel putin 100 μM.
Aceste date sugereaza ca UFT este putin probabil sa altereze semnificativ clearance-ul
metabolic al altor medicamente metabolizate pe aceste cai.
8
Eliminare
Mai putin de 20% din tegafur se elimina netransformat prin urina. Timpul de injumatatire
terminal prin eliminare pentru tegafur si uracil dupa adminstrare de UFT este de
aproximativ 11 ore, respectiv 20-40 minute. Cei trei hidroximetaboliti ai tegafur sunt
excretati in urina. Timpul de injumatatire plasmatica pentru S-tegafur (10,3 ore) este de
4,4 ori mai mare comparativ cu izimenrul R-tegafur (2,4 ore).
Dupa administrarea de UFT 300 mg/m2 si zi, in 3 doze, concentratiile plasmatice de tegafur
se mentin > 1000 ng/ml, in timp ce concentratiile de uracil scad rapid dupa Cmax.
Varful concentratiei plasmatice in 30-60 minute este de 200 ng/ml si ramane detectabil
(>1 ng/ml)dupa fiecare interval de de dozare de 8 ore. Nu afost semnalata acumulare de
tegafur, uracil sau 5-FU dupa o cura de 28 de zille cu UFT.
Linearitate/Non-linearitate
Dupa adminstrare unei doze unice de UFT (100-400 mg), cresterea concentratiei
plasmatice (Cmax si ASC) pentru uracil au fost in general proportionale cu doza. Cresterea
concentratiilor plasmatice pentru uracil si 5-FU au fost mai mari proportionale cu doza.
Farmacocinetica la populatii speciale de pacienti
O analiza statistica a datelor farmacocinetice (Cmax si ASC) dupa administrarea unei doze
unice de UFT (200 mg) in 3 studii (46 pacienti, varsta medie 60 ani, 28 barbati, 18 femei),
nu a identificat asocieri semnificative clinic intre varsta pacientului, sex si prezenta
ficatului metastatic in farmacocinetica tegafur, uracil sau 5-FU dupa o doza unica de UFT.
In vederea determinarii implicarii proceselor hepatice in metabolizarea si eliminarea
tegafur si uraci , anomaliile renale nu au efecte semnificative asupra farmacocineticci UFT.
5.3 Date preclinice de siguranţă
La sobolan si caine, dozele repetate de UFT au produs toxicitate in tractul gastro-intestinal,
organele limfatice, maduva osoasa, ficat, rinichi si teste de laborator. Histologic, au fost
observate vacuole rotunde, la nivel cerebral, la caine, care nu au manifestat simptome. Cu
exceptia modificarilor testiculare si vacuolele din cerebelul cainilor, toate aceste reactii au
fost reversibile.
Dupa administrarea UFT, tegafur, uracil si 5-FU se excreta in laptele matern. De asemena,
la sobolan, UFT a demonstrat toxicitate maternala si o scadere a ratei de conceptie. La
sobolan, soarece si iepure au fost observate embriomortaliate, fetotoxicitate si
teratogenitate. UFT nu a avut efect mutagenic pe tulpinile bacteriene dar a indus aberatii
cromozomiale in celulele ovariene la hamsterul chinezesc si a fost genotoxic in testul
micronucleilor la sobolan. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate pe termen lung la
animale. Totusi, datele pozitive de mutagenitae indica un potential carcinogenetic.
6. PROPRIETÄ‚Å¢I FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Continutul capsulei
Hidroxipropilceluloza (slab substituita), laurilsulfat de sodiu.
Capsula
Gelatina, dioxid de titan (E 171).
Cerneala de imprimare TC 434
Dioxid de titan (E 171), oxid rosu de fer (E 172), ceara carnauba, shellac, 1-butil alcool,
etanol anhidru, monooleat de gliceril.
9
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25˚C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 7 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 3 capsule.
Cutie cu 7 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 4 capsule.
Cutie cu 7 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 5 capsule.
Cutie cu 7 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 6 capsule.
6.6 Instrucţiuni privind pregătirea produsului medicamentos în vederea administrării şi
manipularea sa
Trebuie respectate procedurile de manipulare ale medicamentelor citostatice.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Bristol – Myers Squibb S.A.
C/Almansa 101, 28040 – Madrid, Spania
8. NUMÄ‚RUL DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE
4831/2004/01-02-03-04
9. DATA AUTORIZÄ‚RII SAU A ULTIMEI REAUTORIZÄ‚RI
Reautorizare, Noiembrie 2004
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2004
10
Document Outline
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
Anexa 1
Prospect
UFT
Capsule
CITIT CU ATENTIE ACEST PROSPECT IN INTREGIME INAINTE DE A INCEPE SA
UTILIZATI ACEST MEDICAMENT.
Pastrati acest prospect. Puteti avea nevoie sa il cititi din nou.
Daca aveti intrebari suplimentare, va rugam intrebati medicul dumneavoastra sau farmacistul.
Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastra si nu trebuie sa il dati altor
persoane. Le poate provoca rau, chiar daca au aceleasi simptome cu ale dumneavoastra.
In acest prospect:
1. Ce este UFT si pentru ce se utilizeaza?
2. Inainte de a utiliza UFT
3. Cum se utilizeaza UFT?
4. Reactii adverse posibile
5. Pastrarea UFT
1. CE ESTE UFT SI PENTRU CE SE UTILIZEAZA ?
Numele medicamentului
UFT
Compozitie
Substantele active continute in acest medicament sunt tegafur si uracil.
O capsula contine tegafur 100 mg, uracil 224 mg si excipienti: continutul capsulei –
hidroxipropilceluloza (slab substituita), laurilsulfat de sodiu; capsula - gelatina, dioxid de titan
(E 171); cerneala de imprimare TC 434 - dioxid de titan (E 171), oxid rosu de fer (E 172), ceara
carnauba, shellac, 1-butil alcool, etanol anhidru, monooleat de gliceril.
Deţinătorul Autorizaţiei de punere pe piaţă
Bristol – Myers Squibb S.A.
C/Almansa 101, 28040 – Madrid, Spania
Producator
Taiho Pharmaceutical Comp.
224-2 Ebisuno, Hiraishi,
Kawauchi-cho, 771-0194, Japonia
Bristol – Myers Squibb S.L.
Via del Murillo, 04010 Sermoneta, Latina, Italia
Bristol – Myers Squibb S.L.
Josep Anselm Clave, 95-101
08950 – Esplugues de Llobregat, Barcelona, Spania
1
Capsule
Capsulele sunt: albe, opace si imprimate cu un cod TC434.
Cutiile contin 21, 28, 35 si 42 capsule (necesarul de tratament pentru cate o saptamana).
Indicaţii terapeutice
Tratamentul chimioterapic de prima linie al cancerului metastatic colo-rectal, in asociere cu
folinatul de calciu.
Ce actiune are UFT
UFT este o combinatie de tegafur si uracil si apartine grupei de medicamente numite
antimetaboliti citostatici. Prin mecanismul sau de actiune previne cresterea celulara.
2. INAINTE DE A UTILIZA UFT
Cand NU trebuie utilizat UFT (contraindicatii) ?
UFT este contraindicat la pacientii care :
- prezinta hipersensibilitate la 5-FU, tegafur, uracil sau oricare dintre excipientii produsului.
- femei gravide sau care intentioneaza sa ramana gravide.
- femei care alapteaza.
- adolescenti, copii sau sugari.
- pacienti care au insuficienta hepatica severa.
- existenta semnelor de deprimare medulare datorate radioterapiei anterioare sau tratamentului
anterior cu agenti antineoplazici.
- pacienti cunoscuti cu deficienta hepatic de CYP2A6
Spuneti medicului dumneavoastra sau farmacistului pentru a va sfatui.
Informatii importante pe care trebuie sa le stiti inainte de a utiliza UFT.
Este foarte important sa mergeti la medic cu regularitate, pentru ca evolutia bolii sa poata fi
monitorizata si doza sa poata fi ajustata.
Inainte, in timpul si dupa tratamentul cu UFT, se recomanda teste hematologice de laborator,
pentru a detecta o eventuala deprimare medulara. De asemenea, trebuie efectuate teste ale
functiei hepatice. Pacientii care primesc UFT si folinat de calciu si care prezinta disfunctii
hepatice sau insuficienta renala trebuie atent monitorizati si trebuie efectuate teste clinice si de
laborator adecvate.
In timpul tratamentului poate sa apara diaree, care uneori necesita intreruperea temporara a
tratamentului sau ajustarea dozelor, precum si alte masuri care sa reduca frecventa si severitatea.
De asemenea, trebuie luate masuri de precautie la pacientii cu antecedente de boli cardiace
semnificative deoarece s-au asociat aparitia ischemiei miocardice si anginei in asociere cu
medicamente pe baza de fluoropyrimidine si evenimente cardiace rare de cauza suspecta,
incluzand infarctul de miocard la pacientii tratati cu UFT.
Administrarea UFT impreuna cu alimente sau bauturi:
Absorbtia UFT este afectata de alimente.
Sarcina: UFT poate determina afectarea fatului daca se administreaza la femei gravide. Femeile
aflate la varsta fertila trebuie sa evite aparitia unei sarcini in perioada de tratament sau daca acest
lucru s-a intamplat trebuie sa spuna imediat medicului.
Daca sarcina apare in timpul tratamentului cu UFT, trebuie luat in considerare sfatul genetic.
2
Alaptarea:
Nu se cunoaste daca UFT se excreta in laptele matern. UFT este contraindicat in timpul alaptarii,
si alaptarea trebuie intrerupta in timpul tratamentului.
Utilizarea UFT la copii: Nu exista experienta suficienta care sa permita recomandarea
administrarii UFT la aceste grupe de varsta.
Utilizarea UFT la varstnici: La inceputul tratamentului se vor ajusta dozele de UFT, dupa care
medicul va evalua conditia fizica a fiecarui pacient.
Capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje: Nu exista date disponibile care sa
arate ca efectele UFT ar putea influenta capacitatea de a conduce masina sau alte utilaje.
Utilizarea a altor medicamente: UFT trebuie administrat cu prudenta in asociere cu substraturi
sau inhibitori ai enzimei CYP2A6.
Va rugam spuneti medicului dumneavoastra daca utilizati alte medicamente.
3. CUM SE UTILIZEAZA UFT ?
Doze si mod de utilizare
Medicul va determina doza zilnica de UFT in functie de suprafata corporala si doza va fi
modificata numai daca medicul considera necesar.
Adulti: doza de UFT este de 300 mg tegafur/m2 si zi si de 672 mg uracil/m2 si zi in asociere cu
90 mg folinat de calciu pe zi administrat oral, divizate in trei doze (preferabil o doza la 8 ore).
Doza trebuie administrata cu cel putin o ora inainte sau dupa masa, timp de 28 de zile
consecutiv. Urmatorul ciclu poate incepe dupa 7 zile de pauza fara UFT/folinat de calciu (astfel
un ciclu de tratament este considerat de 35 de zile)
Capsulele trebuie administrate cu o ora inainte sau dupa masa. Folinatul de calciu.trebuie
administrat in acelasi timp cu UFT.
Daca aveti impresia ca efectul UFT este prea puternic sau prea slab, spuneti medicului
dumneavoastra sau farmacistului.
Daca utilizati mai mult UFT decat trebuie
Simptomele observate includ greata, varsaturi, diaree, ulceratii gastro-intestinale si deprimare
medulara. Nu se cunoaste un antidot specific pentru UFT, in cazul unui supradozaj, prin urmare
daca apare oricare dintre simptomele descrise mai sus pacientul trebuie dus imediat la medic sau
la cel mai apropiat serviciu medical.
Daca uitati sa utilizati UFT
Nu administrati o doza dubla pentru a recupera doza uitata.
4. REACTII ADVERSE POSIBILE
Ca si in cazul altor medicamente la administrarea UFT pot sa apara uneori reactii adverse cum
sunt: diaree, greata, varsaturi, alterarea functiei hepatice (cum sunt cresterea bilirubinei sau a
altor enzime hepatice), caderea parului, tulburari cutanate sau ale mucoaselor (decolorarea pielii,
eczeme, mancarimi, eruptii cutanate, pustule, psoriazis, sindromul Stevens-Johnson, ulcere,
eruptii veziculobuloase, ulceratii bucale si inflamatii ale mucoaselor), infectii, tulburari
hematologice (mielosupresie, leucopenie, neutropenie, incluzand neutropenie febrila,
3
trombocitopenie si anemie), hemoragii (ale tractului gastro-intestinal, nazale, ale tractului
urogenital), hemoptizii, echimoze, tulburari ale sistemului nervos periferic (furnicaturi, mutism
sever si dureri intermitente, degenerari ale nervilor periferici si paralizia mainilor), dureri
abdominale si slabiciune.
Alte reactii adverse mai putin frecvente sunt :tulburari cardiace (aritmii, insuficienta cardiaca
congectiva, infarct de miocard, stop cardiac), tulburari gastro-intestinale (constipatie, gastrita,
perforatie intestinala), tulburari hepato-biliare (hepatita, icter si insuficienta hepatica), tulburari
renale (retentie urinara, hematurie), embolie pulmonara si impotenta.
Aceasta lista de reactii adverse nu trebuie sa va alarmeze, deoarece majoritatea sunt reversibile si
pot necesita ajustarea dozelor.In orice caz nu se recomanda intreruperea definitiva a
tratamentului. Daca apare oricare dintre reactii adverse de mai sus nu intrerupeti tratamentul fara
sa intrebati medicul dumneavoastra.
Daca apare orice alta reactie adversa care nu a fost enumerata mai sus, spuneti medicului
dumneavoastra sau farmacistului
5. PASTRAREA UFT
A nu se utiliza după data de expirare înscrisă pe ambalaj.
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
A nu se lăsa la îndemâna copiilor.
Data ultimei verificări a prospectului
Octombrie 2004
4
Document Outline
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
Informaţii privind etichetarea
UFT
Capsule
AMBALAJ PRIMAR –blister
Denumirea produsului: UFT
Seria de fabricaţie:
Data expirării:
Numele deţinătorului Autorizaţiei de punere pe piaţă/sigla: Bristol – Myers Squibb S.A.
AMBALAJ SECUNDAR - cutie
Denumirea produsului: UFT
Denumirea substanţei active, concentraţia: tegafur 100 mg, uracil 224 mg
Forma farmaceutică: capsule
Compoziţia: tegafur 100 mg, uracil 224 mg şi excipienţi pentru o capsulă
Cantitatea pe ambalaj: 21 capsule
Calea de administrare: orală
Seria de fabricaţie:
Data expirării:
Numele şi adresa deţinătorului Autorizaţiei de punere pe piaţă/sigla:
Bristol – Myers Squibb S.A.
C/Almansa 101, 28040 – Madrid, Spania
Menţiuni: A se citi prospectul înainte de utilizare.
A nu se utiliza după data de expirare înscrisă pe ambalaj.
A se păstra la temperaturi sub 25°C în ambalajul original.
A nu se lăsa la îndemâna copiilor.
Se eliberează pe bază de prescripţie medicală – S/P-RF
Numărul Autorizaţiei de punere pe piaţă: 4831/2004/01
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 4831/2004/02 Anexa 3
Informaţii privind etichetarea
UFT
Capsule
AMBALAJ PRIMAR –blister
Denumirea produsului: UFT
Seria de fabricaţie:
Data expirării:
Numele deţinătorului Autorizaţiei de punere pe piaţă/sigla: Bristol – Myers Squibb S.A.
AMBALAJ SECUNDAR - cutie
Denumirea produsului: UFT
Denumirea substanţei active, concentraţia: tegafur 100 mg, uracil 224 mg
Forma farmaceutică: capsule
Compoziţia: tegafur 100 mg, uracil 224 mg şi excipienţi pentru o capsulă
Cantitatea pe ambalaj: 28 capsule
Calea de administrare: orală
Seria de fabricaţie:
Data expirării:
Numele şi adresa deţinătorului Autorizaţiei de punere pe piaţă/sigla:
Bristol – Myers Squibb S.A.
C/Almansa 101, 28040 – Madrid, Spania
Menţiuni: A se citi prospectul înainte de utilizare.
A nu se utiliza după data de expirare înscrisă pe ambalaj.
A se păstra la temperaturi sub 25°C în ambalajul original.
A nu se lăsa la îndemâna copiilor.
Se eliberează pe bază de prescripţie medicală – S/P-RF
Numărul Autorizaţiei de punere pe piaţă: 4831/2004/02
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 4831/2004/03 Anexa 3
Informaţii privind etichetarea
UFT
Capsule
AMBALAJ PRIMAR –blister
Denumirea produsului: UFT
Seria de fabricaţie:
Data expirării:
Numele deţinătorului Autorizaţiei de punere pe piaţă/sigla: Bristol – Myers Squibb S.A.
AMBALAJ SECUNDAR - cutie
Denumirea produsului: UFT
Denumirea substanţei active, concentraţia: tegafur 100 mg, uracil 224 mg
Forma farmaceutică: capsule
Compoziţia: tegafur 100 mg, uracil 224 mg şi excipienţi pentru o capsulă
Cantitatea pe ambalaj: 35 capsule
Calea de administrare: orală
Seria de fabricaţie:
Data expirării:
Numele şi adresa deţinătorului Autorizaţiei de punere pe piaţă/sigla:
Bristol – Myers Squibb S.A.
C/Almansa 101, 28040 – Madrid, Spania
Menţiuni: A se citi prospectul înainte de utilizare.
A nu se utiliza după data de expirare înscrisă pe ambalaj.
A se păstra la temperaturi sub 25°C în ambalajul original.
A nu se lăsa la îndemâna copiilor.
Se eliberează pe bază de prescripţie medicală – S/P-RF
Numărul Autorizaţiei de punere pe piaţă: 4831/2004/03
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 4831/2004/04 Anexa 3
Informaţii privind etichetarea
UFT
Capsule
AMBALAJ PRIMAR –blister
Denumirea produsului: UFT
Seria de fabricaţie:
Data expirării:
Numele deţinătorului Autorizaţiei de punere pe piaţă/sigla: Bristol – Myers Squibb S.A.
AMBALAJ SECUNDAR - cutie
Denumirea produsului: UFT
Denumirea substanţei active, concentraţia: tegafur 100 mg, uracil 224 mg
Forma farmaceutică: capsule
Compoziţia: tegafur 100 mg, uracil 224 mg şi excipienţi pentru o capsulă
Cantitatea pe ambalaj: 42 capsule
Calea de administrare: orală
Seria de fabricaţie:
Data expirării:
Numele şi adresa deţinătorului Autorizaţiei de punere pe piaţă/sigla:
Bristol – Myers Squibb S.A.
C/Almansa 101, 28040 – Madrid, Spania
Menţiuni: A se citi prospectul înainte de utilizare.
A nu se utiliza după data de expirare înscrisă pe ambalaj.
A se păstra la temperaturi sub 25°C în ambalajul original.
A nu se lăsa la îndemâna copiilor.
Se eliberează pe bază de prescripţie medicală – S/P-RF
Numărul Autorizaţiei de punere pe piaţă: 4831/2004/04
Document Outline
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ