XEBARIN 50 mg
DR. REDDY'S LAB. LTD.
50mg
Lamotriginum
Compr.
Cutie x 2 blist. PVC-PVDC/Al x 14 compr.
3 ani
50mg
Lamotriginum
Compr.
Cutie x 2 blist. PVC-PVDC/Al x 14 compr.
3 ani
Alte moduri de comercializare ale acestui medicament
• Xebarin 50 mg - (Cutie x 2 blist. PVC-PVDC/Al x 14 compr.)Alte produse de la DR. REDDY'S LAB. LTD.
Exifine 125 mg • Xebarin 25 mg • Exifine 125 mg • Xebarin 50 mg • Munever 10 mg • Exifine 250 mg • Omez pulbere pentru solutie perfuzabila • Xebarin 200 mg •NR. 507/2008/01
NR. 508/2008/01
NR. 509/2008/01 Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA
COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Xebarin 25 mg, comprimate
Xebarin 50 mg, comprimate
Xebarin 100 mg, comprimate
Xebarin 200 mg, comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Xebarin 25 mg, comprimate
Fiecare comprimat conţine lamotrigină 25 mg.
Xebarin 50 mg, comprimate
Fiecare comprimat conţine lamotrigină 50 mg.
Xebarin 100 mg, comprimate
Fiecare comprimat conţine lamotrigină 100 mg.
Xebarin 200 mg, comprimate
Fiecare comprimat conţine lamotrigină 200 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA
FARMACEUTICĂ
Xebarin 25 mg, comprimate
Comprimate rotunde, de culoare slab gălbuie, având marcat pe una din feţe „RDY” şi „22” şi „0”,
separate printr-o linie mediană pe cealaltă faţă.
Xebarin 50 mg, comprimate
Comprimate rotunde, de culoare slab gălbuie, având marcat pe una din feţe „10” şi o linie mediană pe
cealaltă faţă.
Xebarin 100 mg, comprimate
Comprimate rotunde, de culoare uşor gălbuie, având marcat pe una din feţe „RDY” şi „22” şi „1”,
separate printr-o linie mediană pe cealaltă faţă.
Xebarin 200 mg, comprimate
Comprimate rotunde, de culoare uşor gălbuie, având marcat pe una din feţe „RDY” şi „22” şi „3”,
separate printr-o linie mediană pe cealaltă faţă.
4. DATE
CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Adulţi şi adolescenţi:
Xebarin este indicat ca monoterapie în epilepsie:
- convulsii
parţiale
- convulsii
generalizate
- convulsii
primare
-
convulsii secundare tonico-clonice
1
Xebarin este indicat ca tratament adjuvant în epilepsie:
- convulsii
parţiale
- convulsii
generalizate
-
convulsii secundare tonico-clonice
Copii cu vârsta peste 6 ani
Xebarin este indicat ca tratament adjuvant în epilepsie
- convulsii
parţiale
Tratamentul cu acest medicament trebuie recomandat şi iniţiat numai de către un neurolog sau
neurolog pediatru cu experienţă în tratamentul epilepsiei sau trebuie utilizat în secţia de neurologie sau
secţii similare.
4.2 Doze
şi mod de administrare
Pentru a obţine doza de întreţinere, greutatea copiilor şi adolescenţilor trebuie monitorizată şi doza
recomandată trebuie ajustată deoarece apar modificări de greutate.
Când tratamentul cu alte medicamente antiepileptice este întrerupt pentru a urma monoterapia cu
lamotrigină sau când sunt adăugate alte medicamente antiepileptice la schemele terapeutice care conţin
lamotrigină, trebuie avut în vedere efectul pe care aceasta îl poate avea asupra farmacocineticii
diferitelor substanţe active, inclusiv asupra lamotriginei (vezi pct. 4.4.).
Doza iniţială recomandată şi creşterea ulterioară a dozelor nu trebuie depăşite, pentru a reduce riscul
apariţiei erupţiei cutanate tranzitorii (vezi pct. 4.4.).
Adulţi şi adolescenţi
Monoterapie-(vezi tabelul 1)
Doza iniţială recomandată de lamotrigină în monoterapie este de 25 mg o dată pe zi, timp de 2
săptămâni, urmată de administrarea a 50 mg o dată pe zi, timp de 2 săptămâni. Ulterior, doza trebuie
crescută la intervale de 1-2 săptămâni, cu maxim 50-100 mg, până la obţinerea răspunsului terapeutic
optim. Doza de întreţinere recomandată este de 100-200 mg pe zi, în doză unică sau divizată în două
prize. Unii pacienţi pot necesita 500 mg pe zi pentru a se obţine efectul dorit.
Terapie adjuvantă la alte medicamente antiepileptice-(vezi tabelul 1)
Pacienţi cărora li se administrează valproat cu sau fără alte antiepileptice (vezi pct. 4.5)
Doza iniţială recomandată este de 25 mg lamotrigină pe zi, la intervale de 2 zile, timp de 2 săptămîni,
urmată de 25 mg pe zi, timp de 2 săptămâni. Ulterior, doza trebuie crescută cu maxim 25-50 mg la
intervale de 1-2 săptămâni până la obţinerea răspunsului terapeutic optim. Doza de întreţinere
recomandată este de 100-200 mg lamotrigină pe zi, într-o priză unică sau divizată în două prize. Unii
pacienţi pot necesita 500 mg pe zi pentru obţinerea răspunsului dorit.
Pacienţii cărora li se administrează alte antiepileptice sau alte substanţe active, care induc
metabolizarea lamotriginei, cu sau fără antiepileptice, cu excepţia valproatului, (vezi pct. 4.5).
Doza iniţială recomandată este de 50 mg lamotrigină pe zi, o dată pe zi, timp de 2 săptămâni, apoi 100
mg pe zi, administrate în 2 prize timp de 2 săptămâni. Ulterior, doza trebuie crescută cu maxim 100
mg la intervale de 1-2 săptămâni, până este atins răspunsul terapeutic optim. Doza de întreţinere
recomandată este de 200-400 mg pe zi, divizate în 2 prize. Unii pacienţi pot necesita 500-700 mg pe zi
pentru a obţine răspunsul dorit.
Pacienţii cărora li se administrează oxcarbazină, fără alte substanţe active care interferă cu
metabolizarea lamotriginei, (vezi pct. 4.5)
Doza iniţială recomandată este de 25 mg lamotrigină, o dată pe zi timp de 2 săptămâni, ulterior 50 mg
o dată pe zi, timp de 2 săptămâni. Ulterior, doza trebuie crescută cu maxim 50-100 mg, la intervale de
1-2 săptămâni, până este atins răspunsul terapeutic optim. Doza de întreţinere recomandată este de
100-200 mg pe zi, administrată în priză unică sau divizată în 2 prize.
2
Tabelul 1
Creşterea dozei de lamotrigină recomandată în tratamentul epilepsiei la adulţi şi adolescenţi (doza
totală în mg pe zi)
Schema
Săptămâna 1, 2
Săptămâna 3, 4
Doza de întreţinere
terapeutică
Monoterapie
25 mg o dată pe zi
50 mg (o dată pe zi)
100-200 mg (în priză
unică sau în 2 prize);
pentru atingerea dozei de
întreţinere, doza zilnică
trebuie crescută cu
maxim 50-100 mg la
intervale de 1-2
săptămâni
Tratament
12,5 mg (25 mg la
25 mg (o dată pe zi)
100-200 mg (în priză
adjuvant la
intervale de 2 zile)
unică sau în 2 prize);
valproat, cu sau
pentru a atinge doza de
fără alte
întreţinere, doza zilnică
medicamente
trebuie crescută cu
antiepileptice
maxim 25-50 mg la
intervale de 1-2
săptămâni
Tratament
50 mg o dată pe zi
100 mg (în 2 prize)
200-400 mg (în 2 prize);
adjuvant la
pentru a atinge doza de
medicamente
întreţinere, doza zilnică
antiepileptice*, cu
trebuie crescută cu
efect inductor
maxim 100 mg la
enzimatic, cu sau
intervale de 1-2
fără alte
săptămâni
medicamente
antiepileptice (cu
excepţia
valproatului)
Tratament
25 mg (o dată pe zi)
50 mg (o dată pe zi)
100-200 mg (în priză
adjuvant la
unică sau în 2 prize);
oxcarbazepină fără
pentru a atinge doza de
alţi inductori
întreţinere, doza zilnică
enzimatici sau
trebuie crescută cu
inhibitori
maxim 50-100 mg la
intervale de 1-2
săptămâni.
* de exemplu fenitoină, carbamazepină, fenobarbital, primidonă sau alţi inductori enzimatici (vezi pct.
4.5)
Copiii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani
Tratament adjuvant la alte medicamente antiepileptice (vezi tabelul 2)
Copiii cărora li se administrează valproat cu/fără alte medicamente antiepileptice
Doza iniţială recomandată de lamotrigină este de 0,15 mg/kg şi zi, timp de 2 săptămâni, urmată de
0,3 mg/kg şi zi, o dată pe zi, timp de 2 săptămâni. Ulterior, doza poate fi crescută cu maxim 0,3 mg/kg
la intervale de 1-2 săptămâni, până este atins răspunsul terapeutic optim.
Doza de întreţinere recomandată este de 1-5 mg/kg şi zi, administrată în priză unică sau în 2 prize
divizate, cu o doză maximă de 200 mg pe zi.
Copiii cărora li se administrează medicamente antiepileptice inductoare enzimatic sau alte substanţe
active cu efect inductor enzimatic cu/fără alte medicamente antiepileptice cu excepţia valproatului
Doza iniţială recomandată de lamotrigină este 0,6 mg/kg şi zi, administrată în 2 prize, timp de 2
săptămâni, urmată de 1,2 mg/kg şi zi, administrată în 2 prize, timp de 2 săptămâni. Ulterior, doza
3
poate fi crescută cu maxim 1,2 mg/kg, la intervale de 1-2 săptămâni, până când este obţinut răspunsul
terapeutic optim.
Doza de întreţinere recomandată este de 5-15 mg/kg şi zi, administrată în 2 prize, cu o doză maximă
de 400 mg pe zi.
Copiii cărora li se administrează oxcarbazepină, fără substanţe inductoare sau inhibitoare enzimatic
Doza iniţială recomandată de lamotrigină este 0,3 mg/kg şi zi, administrată în priză unică sau în 2
prize, timp de 2 săptămâni, urmată de 0,6 mg/kg şi zi, administrată în priză unică sau în 2 prize, timp
de 2 săptămâni. Ulterior, doza poate fi crescută cu o doză maximă de 0,6 mg/kg la fiecare 1-2
săptămâni, până când este obţinut răspunsul terapeutic optim. Doza de întreţinere recomandată este de
1-10 mg/kg şi zi, administrată în 2 doze divizate, cu o doză maximă de 200 mg pe zi.
Tabelul 2
Creşterea dozei de lamotrigină recomandată pentru tratamentul asociat la copii cu vârsta cuprinsă între
6 şi 12 ani (doza zilnică totală în mg/kg şi zi)
Schema de
Săptămâna 1, 2
Săptămâna 3, 4
Doza de întreţinere
tratament
Adăugat la
0,15 mg/kg** (o dată
0,3 mg/kg (o dată pe
1-5 mg/kg (în priză
tratamentul cu
pe zi)
zi)
unică sau administrat în
valproat cu/fără
2 prize); pentru a atinge
administrarea unui
doza de întreţinere,
alt medicament
doza zilnică trebuie
antiepileptic
crescută cu maxim 0,3
mg/kg, la intervale de
1-2 săptămâni, până la
un maxim de 200 mg pe
zi
Adăugat la
0,6 mg/kg
1,2 mg/kg
5-15 mg/kg
tratamentul cu
(administrată în 2
(administrată în 2
(administrată în 2
medicamente
prize)
prize)
prize); pentru a atinge
inductoare
doza de întreţinere,
enzimatice
doza zilnică trebuie
antiepileptice*
crescută cu maxim 1,2
cu/fără
mg/kg, la intervale de
administrarea unui
1-2 săptămâni, până la
alt medicament
maxim 400 mg pe zi
anti-epileptic (cu
excepţia
valproatului)
Adăugat la
0,3 mg/kg (o dată pe
0,6 mg/kg (o dată pe
1-10 mg/kg (în priză
tratamentul cu
zi sau în 2 prize)
zi sau în 2 prize)
unică sau în 2 două
oxcarbazepină fără
prize); pentru atingerea
alţi inductori
dozei de întreţinere,
enzimatici sau
doza zilnică trebuie
inhibitori
crescută cu maxim 0,6
mg/kg la intervale de 1-
2 săptămâni, până la
doza maximă de 200
mg pe zi.
* de exemplu fenitoină, carbamazepină, fenobarbital, primidonă sau alţi inductori enzimatici,
(vezi pct. 4.5.)
** NOTĂ: dacă doza calculată este mai mică de 2,5 mg pe zi, lamotrigina nu trebuie
administrată.
În funcţie de greutatea corporală a copilului, programul recomandat de creştere a dozajului la
copii poate să nu fie în concordanţă cu concentraţiile disponibile ale acestui medicament.
4
La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice ale căror interacţiuni farmacocinetice cu lamotrigina
nu sunt încă cunoscute, pentru creşterea dozei trebuie urmată schema recomandată pentru lamotrigină
administrată concomitent cu valproat, apoi doza trebuie crescută până se obţine răspunsul terapeutic
optim.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici (> 65 ani)
Nu sunt necesare modificări ale dozei recomandate. Farmacocinetica lamotriginei la această grupă de
vârstă nu diferă semnificativ de farmacocinetica la pacienţii adulţi.
Insuficienţă hepatică
Doza iniţială recomandată, creşterea dozei cât şi doza de întreţinere trebuie reduse, în general, cu
aproximativ 50% în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică medie (stadiul B conform scalei Child
Pugh) şi cu
75% la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (stadiul C Child Pugh). Creşterea dozei şi doza de
întreţinere trebuie adaptate în funcţie de efectul clinic.
În funcţie de doză, uneori, doza recomandată nu poate fi utilizată la pacienţii cu insuficienţă hepatică
cu concentraţiile acestui medicament (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă renală
Este necesară precauţie în cazul utilizării lamotriginei la pacienţii cu insuficienţă renală. Pentru
pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal, dozele iniţiale de lamotrigină trebuie calculate luând
în considerare medicamentele administrate concomitent pacienţilor; reducerea dozei de întreţinere
poate fi eficientă pentru pacienţii cu insuficienţă renală funcţională semnificativă (vezi pct. 4.4 şi
pct. 5.2.).
Femei care utilizează contraceptive hormonale
1. Iniţierea tratamentului cu lamotrigină la pacientele care utilizează deja contraceptive hormonale
Deşi s-a demonstrat că un contraceptiv oral creşte clearance-ul lamotriginei (vezi pct. 4.4 şi
pct. 4.5.), nu sunt necesare modificări ale schemei de creştere a dozei recomandate pentru lamotrigină,
bazate numai pe utilizarea contraceptivelor hormonale. Creşterea dozei trebuie efectuată după schema
recomandată (vezi tabelul 1).
2. Iniţierea tratamentului cu contraceptive hormonale la pacientele tratate cu doza de întreţinere de
lamotrigină şi care nu utilizează inductori/inhibitori ai glucuronoconjugării lamotriginei:
Poate fi necesară o doză de întreţinere crescută de până la 2 ori, în funcţie de răspunsul clinic
individual (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5.).
3. Întreruperea tratamentului cu contraceptive la pacientele care sunt deja în tratament cu doza de
întreţinere de lamotrigină şi nu utilizează inductori/inhibitori ai glucuronoconjugării lamotriginei:
Doza de întreţinere de lamotrigină poate fi necesar să fie redusă până la 50%, în funcţie de răspunsul
clinic individual (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5.).
Reluarea tratamentului
Necesitatea creşterii dozei, pentru a se ajunge la doza de întreţinere, trebuie evaluată cu prudenţă la
pacienţii care au întrerupt tratamentul, indiferent de motiv, când se reia terapia cu lamotrigină,
deoarece riscul apariţiei erupţiilor cutanate grave este asociat cu doze iniţiale mari şi cu depăşirea
creşterii dozei recomandate pentru lamotrigină (vezi pct. 4.4.).
Cu cât este mai mare intervalul de timp de la doza anterioară, cu atât mai multă atenţie trebuie dată
creşterii dozei de întreţinere. Când intervalul dintre întreruperea tratamentului cu lamotrigină
depăşeşte de 5 ori timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (vezi pct. 5.2.), doza de lamotrigină
trebuie, în general, crescută la doza de întreţinere, conform schemei adecvate.
Mod de administrare
Este recomandată administrarea comprimatului la aceeaşi oră din zi, înainte sau după masă.
Xebarin comprimate se administrează cu o cantitate suficientă de apă.
Sunt disponibile comprimate cu concentraţii diferite ale acestui medicament.
5
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la lamotrigină sau la oricare dintre excipienţi.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Datorită reacţiilor încrucişate, lamotrigina trebuie administrată cu precauţie la pacienţii cu
hipersensibilitate la carbamazepină sau fenitoină.
Afecţiuni cutanate
Au fost raportate reacţii adverse cutanate, care, în general, au apărut în primele 8 săptămâni după
iniţierea tratamentului cu lamotrigină. Majoritatea erupţiilor cutanate sunt uşoare şi auto-limitante.
Rar, au fost raportate erupţii cutanate grave, inclusiv sindrom Stevens Johnsons (SSJ) şi necroliză
epidermică toxică (NET) (vezi pct. 4.8.).
Raportările din studiile efectuate la adulţi cu epilepsie, cu dozele recomandate de lamotrigină, au
evidenţiat o incidenţă a erupţiilor cutanate grave de aproximativ 1 la 500, dar studiile sugerează că
incidenţa erupţiilor cutanate asociate cu spitalizarea, la copiii cu vârsta sub 12 ani, este mai mare
(1/300 la 1/100). Incidenţa aproximativă a erupţiilor cutanate grave cum sunt SSJ la adulţi şi copii cu
vârsta peste 12 ani este 1 la 1000.
La copii, primele semne ale erupţiilor cutanate tranzitorii pot fi confundate cu o infecţie. Medicii
trebuie să aibă în vedere posibilitatea reacţiilor adverse la substanţa activă la copiii care prezintă
erupţii cutanate şi febră, în timpul primelor 8 săptămâni de tratament.
În plus, riscul global de erupţii cutanate tranzitorii este puternic asociat cu:
- o
doză iniţială mare de lamotrigină şi depăşirea creşterii dozei recomandate a terapiei cu
lamotrigină (vezi pct. 4.2.).
- utilizarea
concomitentă de valproat (vezi pct. 4.2 şi pct.4.5).
Toţi pacienţii (adulţi şi copii) care dezvoltă erupţii cutanate tranzitorii trebuie evaluaţi imediat iar
tratamentul cu lamotrigină trebuie întrerupt imediat şi nu va fi reluat decăt dacă în mod sigur nu există
o legătură directă între erupţiile cutanate tranzitorii şi substanţa activă.
Erupţia cutanată tranzitorie a fost, de asemenea, raportată ca făcând parte dintr-un sindrom de
hipersensibilitate, caracterizat printr-un patern variabil de simptome sistemice care includ febră,
limfoadenopatie, edem facial şi modificări ale tabloului sanguin şi la nivel hepatic. Sindromul are un
spectru larg de severitate clinică şi rar, poate determina coagulare intravasculară diseminată (CID) şi
sindrom de insuficienţă multiplă de organe.
Este importantă precizarea faptului că semnele precoce de hipersensibilitate (de exemplu febră,
limfoadenopatie) pot fi prezente chiar dacă erupţia cutanată nu este manifestă. Dacă aceste semne şi
simptome sunt prezente, pacienţii trebuie avertizaţi că trebuie să fie imediat evaluaţi de către medic.
Dacă astfel de semne sau simptome sunt prezente, pacientul trebuie evaluat imediat şi tratamentul cu
lamotrigină trebuie întrerupt imediat, dacă nu a fost stabilită o etiologie alternativă.
Întreruperea tratamentului cu lamotrigină
Similar altor medicamente antiepileptice, întreruperea tratamentului cu lamotrigină poate provoca
apariţia crizelor epileptice. În lipsa motivelor de îngrijorare privind siguranţa (de exemplu apariţia
erupţiei cutanate tranzitorii), care necesită întreruperea bruscă a tratamentului, doza de lamotrigină
trebuie scăzută treptat, pe o perioadă de 2 săptămâni. Trebuie luate în considerare potenţialele
interacţiuni farmacocinetice, în cazul terapiei cu alte medicamente (de exemplu iniţierea sau
întreruperea tratamentului cu alte medicamente antiepileptice, vezi pct. 4.2 şi pct. 4.5).
Lamotrigina poate creşte frecvenţa crizelor convulsive la unii pacienţi.
Sindrom de insuficienţă multiplă de organe şi coagulare intravasculară diseminată (CID)
Există raportări în literatură, în care convulsiile severe inclusiv status epilepticus, pot determina
rabdomioliză, sindrom de insuficienţă multiplă de organe şi coagulare intravasculară diseminată
(CID), uneori cu evoluţie fatală. Cazuri similare au apărut în asociere cu utilizarea lamotriginei.
Metabolismul acidului folic
Deoarece lamotrigina este un inhibitor slab al dihidrofolat reductazei, există posibilitatea interferenţei
cu metabolismul acidului folic în timpul tratamentului pe termen lung (vezi pct. 4.5).
6
Insuficienţă hepatică
Principala cale de eliminare a lamotriginei este metabolizarea hepatică. Ţinându-se cont de datele
farmacocinetice, se recomandă ajustarea dozelor, în funcţie de severitatea insuficienţei hepatice
(clasificarea Child-Pough).
Insuficienţă renală
Este necesară precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală trataţi cu lamotrigină, deoarece timpul de
înjumătăţire al lamotriginei poate fi crescut în cazul funcţiei renale sever afectate. Este de aşteptat
acumularea metabolitului glucuronoconjugat.
Pacienţii trataţi cu alte medicamente care conţin lamotrigină
Lamotrigina nu trebuie administrată pacienţilor trataţi cu alte preparate care conţin lamotrigină, fără
recomandarea unui medic.
Sarcină
Femeile aflate la vârsta fertilă şi gravidele trebuie să fie tratate cu medicamente anticonvulsivante în
monoterapie, deoarece riscul malformaţiilor fetale creşte dacă se administrează tratament asociat.
Copii
Nu există date suficiente privind efectul lamotriginei asupra creşterii, dezvoltării şi funcţiei cognitive
la copii.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul lamotriginei asupra farmacocineticii altor substanţe active
Antiepileptice
Au fost raportate evenimente nervos centrale, cum sunt cefalee, greaţă, vedere neclară, ameţeală,
diplopie şi ataxie, la pacienţi trataţi cu carbamazepină ulterior iniţierii tratamentului cu lamotrigină.
Aceste evenimente dispar, de obicei, când este redusă doza de carbamazepină.
Deşi au fost raportate modificări ale concentraţiilor plasmatice ale altor medicamente antieplieptice,
studiile controlate nu au demonstrat faptul că lamotrigina afectează concentraţia plasmatică a
medicamentelor antiepileptice administrate concomitent. Studiile in vitro indică faptul că lamotrigina
nu dizlocă alte medicamente antiepileptice de pe situsurile de legare de proteinele plasmatice.
Contraceptive hormonale
Într-un studiu efectuat la 16 femei voluntare, administrarea unei doze constante de 300 mg lamotrigină
pe zi, nu a avut efect asupra farmacocineticii componentei etinilestradiol din comprimatul contraceptiv
combinat administrată oral. A fost observată o creştere modestă a clerance-lui componentei
levonorgestrel. Măsurarea FSH, LH şi estradiolului seric în timpul studiului a indicat o oarecare
pierdere a supresiei activităţii hormonale ovariene, la unele femei. Impactul acestei creşteri modeste a
clearance-lui levonorgestrelului şi modificările concentraţiilor plasmatice ale FSH şi LH asupra
activităţii ovulatorii ovariene este necunoscut (vezi pct.4.4). Efectele dozelor de lamotrigină, altele
decât 300 mg pe zi, nu au fost studiate şi nu au fost efectuate studii cu alte preparate contraceptive
hormonale.
Efectele altor substanţe active asupra farmacocineticii lamotriginei
Medicamentele antiepileptice care au efect inductor asupra enzimelor metabolizante ale
medicamentului, cum sunt fenitoina, carbamazepina, fenobarbital şi primidona, cresc metabolizarea
lamotriginei şi pot creşte necesarul dozelor (vezi pct.4.2). Timpul de înjumătăţire plasmatică al
lamotriginei este redus la aproximativ 14 ore, iar la copiii cu vârsta sub 12 ani la aproximativ 7 ore.
Valproatul reduce metabolizarea lamotriginei şi creşte timpul mediu de înjumătăţire plasmatică al
lamotriginei de aproximativ 2 ori (vezi pct. 4.2 şi pct.4.4). Timpul de înjumătăţire plasmatică al
lamotriginei administrată concomitent cu valproat este extins la aproximativ 70 ore la adolescenţi şi
adulţi, iar la copiii cu vârsta sub 12 ani la 45-55 ore.
7
Substanţe active care
Substanţe active care induc
Substanţe active care nu
inhibă semnificativ
semnificativ
inhibă sau induc în mod
glucuronocojugarea
glucuronocojugarea
semnificativ
lamotriginei
lamotriginei
glucuronocojugarea
lamotriginei
Valproat Carbamazepina
Litiu
Fenitoina
Bupropion
Primidona
Olanzapina
Fenobarbital
Oxcarbazepină**
Rifampicina***
Combinaţia
etinilestradiol/levonorgestrel*
* Nu au fost studiate alte contraceptive orale şi tratamente de substituţie hormonală, având în vedere
faptul că pot afecta similar parametrii farmacocinetici ai lamotriginei.
**Într-un studiu efectuat la voluntari adulţi sănătoşi, folosind doze de 200 mg pe zi de lamotrigină şi
1200 mg pe zi oxcarbazepină, rezultatele au arătat, comparativ cu placebo, că valorile medii la starea
de echilibru Cmax şi ASC (0-24) de lamotrigină au fost reduse cu 2%, respectiv 8%. Intervalul de
încredere 90% a indicat faptul că diferenţele au fost cuprinse între - 22% şi +8% pentru ASC (0-24) şi
- 15% şi +15% pentru Cmax.
Evenimentele adverse au fost raportate mai frecvent în cazul administrării concomitente de
oxcarbazepină şi lamotrigină decât în cazul monoterapiei. Cele mai frecvente evenimente adverse au
fost cefalee, ameţeală, greaţă şi somolenţă.
***Într-un studiu efectuat la 10 adulţi sănătoşi, rifampicina a crescut clearance-ul şi a scurtat timpul de
înjumătăţire plasmatică al lamotriginei.
Contraceptive hormonale
Într-un studiu efectuat la 16 femei voluntare, o doză de 30 micrograme etinilestradiol/150 mg
levonorgestrel într-un comprimat contraceptiv oral combinat, a determinat o creştere de aproximativ 2
ori a clearance-ului lamotriginei, determinând o reducere medie de 52% şi 39% a ASC, respectiv Cmax,
de lamotrigină. Concentraţiile plasmatice de lamotrigină au crescut gradat în timpul unei săptămâni de
tratament inactiv, de exemplu săptămâna fără comprimat contraceptiv, concentraţiile înainte de doză,
la sfârşitul săptămânii de tratament inactiv, fiind în medie aproximativ de 2 ori mai mari decât în
timpul tratamentului concomitent.
Dacă efectul terapeutic al lamotriginei este incert, deşi ajustarea dozei a fost făcută, trebuie avută în
vedere o metodă contraceptivă non-hormonală.
Medicii trebuie să efectueze un tratament clinic adecvat femeilor care încep sau opresc contraceptivele
orale în timpul tratamentului cu lamotrigină.
Substanţe antipsihotice active
Farmacocinetica litiului, după administrarea a 2 g gluconat anhidru de litiu de 2 ori pe zi, timp de 6
zile, la 20 subiecţi sănătoşi, nu a fost modificată de administrarea concomitentă a 100 mg pe zi de
lamotrigină.
Doze orale multiple de bupropion nu au avut efecte semnificative statistic asupra farmacocineticii unei
doze unice de lamotrigină, la 12 subiecţi şi a determinat numai o creştere uşoară a ASC a
metabolitului glucuronoconjugat al lamotriginei.
Experimentele in vitro de inhibare indică faptul că formarea metabolitului principal al lamotriginei, 2
N glucuronid, a fost minim afectată prin incubarea concomitentă cu amitriptilină, bupropion,
clonazepam, haloperidol şi lorazepam.
Datele despre metabolizarea bufaralolului la nivelul microzomilor hepatici umani au sugerat că
lamotrigina nu reduce clearance-ul substanţelor active eliminate predominant prin CYP2D6.
Rezultatele experimentelor in vitro sugerează, de asemenea, că este puţin probabilă afectarea
clearance-ului lamotriginei de clozapină, fluoxetină, fenelzină, risperidonă, sertralină sau trazodonă.
Cu toate acestea, s-a raportat că sertralina poate creşte toxicitatea lamotriginei, prin creşterea
concentraţiei de lamotrigină.
Acid folic
Pentru interacţiuni cu acid folic (vezi pct. 4.5 şi 4.6).
8
În timpul tratamentului prelungit cu lamotrigină nu au fost raportate modificări semnificative ale
hemoglobinei, volumului mediu corpuscular, concentraţiei plasmatice a acidului folic până la 1 an sau
concentraţiei de acid folic în hematii până la 5 ani.
4.6 Sarcina
şi alăptarea
Sarcina
Riscul determinat de medicamentele antiepileptice, în general
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite de către medicul specialist în ceea ce priveşte
tratamentul. Tratamentului antiepileptic necesar trebuie reevaluat când o femeie plănuieşte să rămână
gravidă. Întreruperea bruscă a tratamentului antiepileptic trebuie evitată, deoarece poate determina
convulsii, care pot avea consecinţe grave pentru gravidă şi făt.
Riscul malformaţiilor congenitale este de 2-3 ori mai mare la nou născuţii mamelor care au fost tratate
cu antiepileptice, comparativ cu incidenţa aşteptată în populaţia generală care este de aproximativ 3%.
Cele mai frecvent raportate malformaţii congenitale sunt cheiloschizis, malformaţii cardiovasculare şi
defecte de tub neural.
Tratamentul asociat cu mai multe medicamente antiepileptice este asociat cu un risc mai mare de
malformaţii congenitale, în comparaţie cu monoterapia; în consecinţă, monoterapia trebuie folosită de
câte ori este posibil.
Riscul determinat de lamotrigină
Studiile epidemiologice care au implicat în total aproximativ 2000 de gravide, care au urmat tratament
în monoterapie cu lamotrigină, nu pot exclude un risc crescut al malformaţiilor congenitale. S-a
raportat o incidenţă crescută a malformaţiilor faciale. Date din alte studii clinice nu au confirmat
aceste observaţii. Studiile efectuate la animale au evidenţiat toxicitatea asupra dezvoltării fetusului
(vezi pct. 5.3).
Dacă tratamentul cu lamotrigină este considerat necesar în timpul sarcinii, este recomandată cea mai
mică doză terapeutică.
Lamotrigina are un efect inhibitor uşor asupra dihidrofolat reductazei, ca urmare teoretic putând
determina risc crescut al afectării embriofetale, prin reducerea concentraţiilor de acid folic. Trebuie
avut în vedere aportul de acid folic, în cazul în care este plănuită sarcina şi în timpul primului
trimestru de sarcină.
Modificările fiziologice din timpul sarcinii pot afecta concentraţia plasmatică de lamotrigină şi/sau
efectul terapeutic. Au fost raportate reducerea concentraţiilor plasmatice de lamotrigină în timpul
sarcinii. Trebuie asigurată o abordare terapeutică adecvată a gravidelor în timpul tratamentului cu
lamotrigină.
Alăptarea
Sunt disponibile informaţii limitate în legătură cu utilizarea lamotriginei în timpul alăptării.
Lamotrigina este excretată în lapte şi poate atinge la sugar concentraţii plasmatice care sunt în limitele
terapeutice obişnuite la mamă.
Se recomandă alăptarea numai după o evaluare atentă a raportului beneficiu terapeutic matern/risc
potenţial la sugar. Sugarul trebuie monitorizat pentru observarea posibilelor reacţii adverse.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
În timpul tratamentului cu lamotrigină poate să scadă capacitatea de reacţie.
Acest lucru trebuie avut în vedere când este necesară atenţie sporită, de exemplu când sunt conduse
vehicule sau sunt folosite utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Clasificarea reacţiilor adverse s-a făcut utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (>1/10),
frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000),
foarte rare (<1/10000, inclusiv cazurile izolate).
9
Foarte
Frecvente Mai
puţin
Rare Foarte
rare
frecvente
frecvente
Tulburări
Erupţie
Sindrom
Necroliză
cutanate şi
cutanată
Stevens
epidermică
ale ţesutului
tranzitorie (1)
Johnson
toxică
subcutanat
Tulburări
Anomalii
hematologice
hematologice
şi limfatice
(2)
Tulburări ale
Sindrom
de
sistemului
hipersensibilitate
imunitar
Tulburări
Iritabilitate
Agresivitate
Ticuri,
psihice
halucinaţii,
confuzie
Tulburări ale
Cefalee,
Somnolenţă,
Agitaţie,
sistemului
ameţeală
insomnie,
instabilitate,
nervos
tremor,
tulburări de
nistagmus,
mişcare,
ataxie
agravarea bolii
Parkinson, efecte
extrapiramidale,
coreoatetoză,
creşterea
frecvenţei
convulsiilor (3)
Tulburări
Diplopie,
Conjunctivită
oculare
vedere neclară
Tulburări
Greaţă,
gastro-
vărsături,
intestinale
diaree
Tulburări
Valori
crescute
hepatobiliare
ale testelor
funcţionale
hepatice,
insuficienţă
hepatică (4)
Tulburări
Reacţii lupus-like
musculo
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv
Tuburări
Oboseală
generale
În cadrul studiilor clinice dublu-orb, în care lamotrigina a fost ulitizată ca terapie adjuvantă, reacţiile
cutanate tranzitorii au fost observate la aproximativ 10% dintre pacienţii trataţi cu lamotrigină şi la
aproximativ 5% dintre subiecţii cărora le-a fost administrat placebo. La 2% dintre pacienţi, reacţiile
cutanate au dus la întreruperea tratamentului cu lamotrigină.
Erupţia cutanată tranzitorie, care de obicei a avut aspect maculopapular, apare, în general, în 8
săptămâni de la iniţierea tratamentului şi dispare după întreruperea administrării de lamotrigină (vezi
pct. 4.4).
Reacţiile cutanate grave sunt mai frecvente la copii-aproximativ 1% şi mai puţin frecvente la adulţi-
aproximativ 0,3%. Erupţiile cutanate sunt mai frecvente atunci când lamotrigina este administrată
concomitent cu alte medicamente antiepileptice.
Au fost raportate rar erupţii cutanate grave, care pot pune viaţa în pericol, inclusiv sindrom Stevens
Johnson (SSJ) şi necroliză epidermică toxică (sindrom Lyell). Cu toate că majoritatea pacienţilor se
10
recuperează după întreruperea tratamentului, unii pacienţi pot prezenta cicatrici ireversibile şi au fost
raportate cazuri rare de deces (vezi pct. 4.4).
Riscul global de erupţii cutanate pare a fi mai puternic asociat cu:
-
Administrarea unei doze iniţiale mari de lamotrigină şi administrarea de doze mai mari faţă de
programul recomandat de creştere a dozelor (vezi pct. 4.2)
- Administrarea
concomitentă de valproat (vezi pct. 4.2)
Reacţiile cutanate au fost, de asemenea, raportate ca făcând parte din sindromul de hipersensibilitate
asociat cu un patern variabil al simptomelor sistemice cum sunt febră, limfadenopatie, edem facial,
anomalii sanguine şi hepatice, coagulare intravasculară diseminată (CID), sindrom de insuficienţă
multiplă de organe (vezi pct. 4.4).
Anomaliile hematologice, inclusiv neutropenie, leucopenie, anemie, trombocitopenie, pancitopenie,
anemie aplastică, agranulocitoză pot sau nu să fie asociate cu sindromul de hipersensibilitate.
A fost raportat faptul că lamotrigina poate agrava simptomele parkinsoniene la pacienţii cu boală
Parkinson preexistentă şi au existat raportări izolate de efecte extrapiramidale şi coreoatetoză la
pacienţii fără antecedente parkinsoniene.
În general, insuficienţa hepatică apare în asociere cu reacţiile de hipersensibilitate, dar au fost raportate
cazuri izolate fără semne manifeste de hipersensibilitate.
Există date insuficiente despre efectul lamotriginei asupra creşterii, dezvoltării şi funcţiilor cognitive
ale copiilor.
4.9 Supradozaj
Simptome
A fost raportată ingestia acută a unor doze mai mari de 10-20 de ori faţă de doza maximă terapeutică.
Supradozajul determină simptome care includ: nistagmus, ataxie, afectarea conştienţei şi comă. Pot să
apară modificări minore ale ECG (lărgirea în mică măsură a complexului QRS şi prelungirea
intervalului PR).
Tratament
În cazul supradozajului, pacientul trebuie spitalizat şi se va administra tratament de susţinere adecvat.
Dacă este indicat, se va efectua lavaj gastric şi tratament cu cărbune activat pentru intoxicaţia
suspectată.
Nu sunt suficiente date referitoare la utilizarea hemodializei ca tratament al supradozajului.
La 6 pacienţi cu insuficienţă renală, 20% din cantitatea de lamotrigină din organism a fost eliminată
după 4 ore de dializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antiepileptice, codul ATC: N03AX09.
Lamotrigina este un blocant al canalelor ionice de sodiu, voltaj sensibile. Lamotrigina blochează
impulsurile repetitive susţinute, voltaj dependente, la nivelul neuronilor şi inhibă eliberarea patologică
de glutamat, aminoacid care joacă un rol cheie în generarea convulsiilor, precum şi potenţialele de
acţiune determinate de glutamat.
5.2. Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Lamotrigina este absorbită rapid şi complet din peretele intestinal, fără o metabolizare semnificativă la
primul pasaj hepatic. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă la aproximativ 2-3 ore după
administrarea orală. Există o mare variabilitate interindividuală a concentraţiei plasmatice maxime la
starea de echilibru. Timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime este uşor întârziat după
ingestia alimentelor, dar absorbţia nu este afectată. Profilul farmacocinetic este liniar până la 450 mg,
cea mai mare doză unică testată.
11
Distribuţie
Legarea de proteinele plasmatice se face în proporţie de 55% şi este foarte puţin probabil ca
desprinderea de pe locurile de legare de proteinele plasmatice să determine toxicitate. Volumul de
distribuţie este aproximativ 0,9-1,2 l/kg.
Metabolizare
Lamotrigina are un efect slab autoinductor enzimatic, în funcţie de doză. Aceasta determină o reducere
cu 25% a timpului de înjumătăţire plasmatică la starea de echilibru, când se administrează 150 mg de 2
ori pe zi. Cu toate acestea, nu există date conform cărora lamotrigina afectează farmacocinetica altor
medicamente antieplieptice, iar datele existente sugerează că interacţiunile între lamotrigină şi
substanţele active metabolizate de enzimele citocromului P450 sunt puţin probabile.
UDP-glucuronid transferazele sunt responsabile pentru metabolizarea lamotriginei. Principalul
metabolit găsit în urină este 2-N-glucuronoconjugatul, care corespunde la 65% din doză.
Eliminare
Clearance-ul şi timpul de injumătăţire plasmatică sunt dependente de doză. Timpul mediu de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare la adulţii sănătoşi este de 24-35 ore. La starea de echilibru
clearance-ul mediu la voluntarii sănătoşi este de 39+/-14 ml/min.
Clearance-ul este în principal rezultatul metabolizării, urmată de eliminarea metabolitului
glucuronoconjugat în urină. Mai puţin de 10% se elimină nemodificată prin urină, în timp ce
aproximativ 2% se elimină prin fecale.
Într-un studiu efectuat la pacienţi cu sindrom Gilbert (deficit de glucuroniltransferază), clearance-ul
mediu aparent a fost redus cu 32% comparativ cu grupul de control, dar valorile sunt în limite normale
pentru populaţia generală.
Timpul de înjumătăţire plasmatică al lamotriginei este influenţat considerabil de medicaţia
administrată concomitent; timpul mediu este redus cu aproximativ 14 ore în cazul administrării
concomitente cu medicamente inductoare enzimatice, cum sunt carbamazepina şi fenitoina şi crescut
cu o medie de aproximativ 70 ore în cazul administrării concomitente de valproat (vezi pct. 4.2).
Grupe speciale de pacienţi
Copii
Clearance-ul lamotriginei la copii, corelat cu greutatea, este mai mare la copii faţă de adulţi, cu
valorile cele mai mari la copiii cu vârsta sub 5 ani. În general, timpul de înjumătăţire plasmatică la
copii este mai scurt, cu o medie de 7 ore faţă de adulţi, în cazul administrării concomitente de
medicamente inductoare enzimatic, cum sunt carbamazepină şi fenitoină şi crescut la valori medii de
45-50 de ore în cazul administrării concomitente de valproat (vezi pct. 4.2).
Vârstnici
Rezultatele studiilor farmacocinetice populaţionale efectuate la pacienţi tineri şi vârstnici cu epilepsie,
înrolaţi în aceleaşi studii clinice, indică faptul că valoarea clearance-ului lamotriginei nu se schimbă
relevant clinic. După o doză unică, clearance-ul aparent a scăzut cu 12% de la 35 ml/min la pacienţii
cu vârsta de 20 ani, la 31 ml/min în cazul pacienţilor cu vârsta de 70 ani. După 48 săptămâni de
tratament, scăderea a fost de 10%, de la 41 ml/min la pacienţii tineri, la 37 ml/min la vârstnici.
În plus, farmacocinetica lamotriginei a fost studiată la 12 subiecţi vârstnici sănătoşi după administrarea
unei singure doze de 150 mg. Clearance-ul mediu la vârstnici (0,39 ml/min) este similar valorilor
medii ale clearance-ului (0,31-0,35 ml/min/kg ), obţinut în 9 studii efectuate la adulţi tineri cu o
singură administrare de 30-450 mg.
Insuficienţă renală
Nu sunt date referitoare la tratamentul cu lamotrigină la pacienţii cu insuficienţă renală. Studiile
farmacocinetice după o singură administrare, în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală, indică faptul
că farmacocinetica lamotriginei este puţin influenţată; totuşi, concentraţiile plasmatice ale
principalului metabolit glucuronoconjugat, pot creşte până la 8 ori, datorită scăderii clearance-ului
renal.
Insuficienţă hepatică
A fost efectuat un studiu de farmacocinetică, cu doză unică, la 24 de pacienţi cu insuficienţă hepatică,
în diferite stadii şi la 12 voluntari sănătoşi, aceştia constituind grupul de control. Media clearance-ului
aparent al lamotriginei a fost de 0,31, 0,24 şi 0,10 ml/min pentru pacienţii cu grad A, B şi C de
insuficienţă hepatică (conform clasificării Child Plugh), faţă de 0,34 ml/min la voluntarii sănătoşi din
12
grupul de control. Timpul de înjumătăţire plasmatică a fost de 36, 60 sau 110 ore comparativ cu 32 ore
în grupul de control. La pacienţii cu insuficienţă hepatică de grad B şi C se recomandă administrarea
unor doze mai mici (vezi pct. 4.2).
5.3. Date preclinice de siguranţă
În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere şi asupra dezvoltării la rozătoare şi iepuri, nu au
fost observate efecte teratogene, dar s-au observat reducerea greutăţii fetale şi întârzierea osificării
scheletice la nivele de expunere sub expunerea clinică aşteptată sau similare. Deoarece o expunere mai
mare nu poate fi testată la animale, datorită toxicităţii materne, potenţialul teratogen al lamotriginei nu
a fost caracterizat peste expunerea clinică.
La şobolani, a fost observată creşterea mortalităţii fetale şi postnatale când a fost administrată
lamotrigină mai târziu în sarcină (ziua 15-20). Aceste efecte au fost observate la expunerea clinică
aşteptată.
Experimentele la animale nu evidenţiază efecte asupra funcţiei de reproducere determinate de către
lamotrigină.
Lamotrigina a redus concentraţiile acidului folic fetal la şobolani. Deficitul de acid folic se presupune
că este asociat cu un risc crescut de malformaţii congenitale la animale şi la oameni.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol
Celuloză microcristalină
L-hidroxipropilceluloză
Hidroxipropilceluloză
Oxid galben de fer (E 172)
Stearat de magneziu
Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
6.5 Natura
şi conţinutul ambalajului
Xebarin 25 mg, comprimate
Xebarin 50 mg, comprimate
Xebarin 100 mg, comprimate
Xebarin 200 mg, comprimate
Cutie cu 4 blistere din PVC-PVdC/Al a câte 14 comprimate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
13
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Dr. Reddy's Laboratories,
Str. Av. Petre Creţu, nr.7, Sector 1, Bucureşti, România
8. NUMERELE
AUTORIZAŢIILOR DE PUNERE PE PIAŢĂ
Xebarin 25 mg, comprimate: 506/2008/01
Xebarin 50 mg, comprimate: 507/2008/01
Xebarin 100 mg, comprimate: 508/2008/01
Xebarin 200 mg, comprimate: 509/2008/01
9.
DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare-Ianuarie 2008
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2008
14
NR. 507/2008/01
NR. 507/2008/01
NR. 509/2008/01 Prospect
Xebarin 25 mg, comprimate
Lamotrigină
Xebarin 50 mg, comprimate
Lamotrigină
Xebarin 100 mg, comprimate
Lamotrigină
Xebarin 200 mg, comprimate
Lamotrigină
Compoziţie
Xebarin 25 mg, comprimate
Fiecare comprimat conţine 25 mg lamotrigină şi excipienţi: manitol, celuloză microcristalină, L-
hidroxipropilceluloză, hidroxipropilceluloză, oxid galben de fer (E 172), stearat de magneziu, talc.
Xebarin 50 mg, comprimate
Fiecare comprimat conţine 50 mg lamotrigină şi excipienţi: manitol, celuloză microcristalină, L-
hidroxipropilceluloză, hidroxipropilceluloză, oxid galben de fer (E 172), stearat de magneziu, talc.
Xebarin 100 mg, comprimate
Fiecare comprimat conţine 100 mg lamotrigină şi excipienţi: manitol, celuloză microcristalină, L-
hidroxipropilceluloză, hidroxipropilceluloză, oxid galben de fer (E 172), stearat de magneziu, talc.
Xebarin 200 mg, comprimate
Fiecare comprimat conţine 200 mg lamotrigină şi excipienţi: manitol, celuloză microcristalină, L-
hidroxipropilceluloză, hidroxipropilceluloză, oxid galben de fer (E 172), stearat de magneziu, talc.
Grupa farmacoterapeutică
Alte antiepileptice, codul ATC: N03AX09.
Indicaţii terapeutice
Adulţi şi adolescenţi:
Xebarin este indicat ca monoterapie în epilepsie:
- convulsii
parţiale
- convulsii
generalizate
- convulsii
primare
-
convulsii secundare tonico-clonice
Xebarin este indicat ca tratament adjuvant în epilepsie:
- convulsii
parţiale
- convulsii
generalizate
-
convulsii secundare tonico-clonice
Copiii cu vârsta peste 6 ani
Xebarin este indicat ca tratament adjuvant în epilepsie
- convulsii
parţiale
Tratamentul cu acest medicament trebuie recomandat şi iniţiat numai de către un neurolog sau
neurolog pediatru cu experienţă în tratamentul epilepsiei sau trebuie utilizat în secţia de neurologie sau
secţii similare.
Contraindicaţii
Hipersensibilitate la lamotrigină sau la oricare dintre excipienţi.
Precauţii
Din cauza reacţiilor încrucişate, lamotrigina trebuie administrată cu precauţie la pacienţii cu
hipersensibilitate la carbamazepină sau fenitoină.
1
Afecţiuni cutanate
Au fost raportate reacţii adverse cutanate, care, în general, au apărut în primele 8 săptămâni după
iniţierea tratamentului cu lamotrigină. Majoritatea erupţiilor cutanate sunt uşoare şi auto-limitante.
Rar, au fost raportate erupţii cutanate grave, inclusiv sindrom Stevens Johnsons (SSJ) şi necroliză
toxică epidermică (NET) (vezi pct. Reacţii adverse.).
Raportările din studiile efectuate la adulţi cu epilepsie, cu dozele recomandate de lamotrigină, au
evidenţiat o incidenţă a erupţiilor cutanate grave de aproximativ 1 la 500, dar studiile sugerează că
incidenţa erupţiilor cutanate asociate cu spitalizarea, la copiii cu vârsta sub 12 ani, este mai mare
(1/300 la 1/100). Incidenţa aproximativă a erupţiilor cutanate grave cum sunt SSJ la adulţi şi copii cu
vârsta peste 12 ani este 1 la 1000.
La copii, primele semne ale erupţiilor cutanate tranzitorii pot fi confundate cu o infecţie. Medicii
trebuie să aibă în vedere posibilitatea reacţiilor adverse la substanţa activă la copiii care prezintă
erupţii cutanate şi febră, în timpul primelor 8 săptămâni de tratament.
În plus, riscul global de erupţii cutanate tranzitorii este puternic asociat cu:
- o
doză iniţială mare de lamotrigină şi depăşirea creşterii dozei recomandate a terapiei cu
lamotrigină (vezi pct. Doze şi mod de administrare).
- utilizarea
concomitentă de valproat (vezi pct. Doze şi mod de administrare şi pct. Interacţiuni).
Toţi pacienţii (adulţi şi copii) care dezvoltă erupţii cutanate tranzitorii trebuie evaluaţi imediat iar
tratamentul cu lamotrigină trebuie întrerupt imediat şi nu va fi reluat decăt dacă în mod sigur nu există
o legătură directă între erupţiile cutanate tranzitorii şi substanţa activă.
Erupţia cutanată tranzitorie a fost, de asemenea, raportată ca făcând parte dintr-un sindrom de
hipersensibilitate, caracterizat printr-un patern variabil de simptome sistemice care includ febră,
limfoadenopatie, edem facial şi modificări ale tabloului sanguin şi la nivel hepatic. Sindromul are un
spectru larg de severitate clinică şi rar, poate determina coagulare intravasculară diseminată (CID) şi
sindrom de insuficienţă multiplă de organe.
Este importantă precizarea faptului că semnele precoce de hipersensibilitate (de exemplu febră,
limfoadenopatie) pot fi prezente chiar dacă erupţia cutanată nu este manifestă. Dacă aceste semne şi
simptome sunt prezente, pacienţii trebuie avertizaţi că trebuie să fie imediat evaluaţi de către medic.
Dacă astfel de semne sau simptome sunt prezente, pacientul trebuie evaluat imediat şi tratamentul cu
lamotrigină trebuie întrerupt imediat, dacă nu a fost stabilită o etiologie alternativă.
Întreruperea tratamentului cu lamotrigină
Similar altor medicamente antiepileptice, întreruperea tratamentului cu lamotrigină poate provoca
apariţia crizelor epileptice. În lipsa motivelor de îngrijorare privind siguranţa (de exemplu apariţia
erupţiei cutanate tranzitorii), care necesită întreruperea bruscă a tratamentului, doza de lamotrigină
trebuie scăzută treptat, pe o perioadă de 2 săptămâni. Trebuie luate în considerare potenţialele
interacţiuni farmacocinetice, în cazul terapiei cu alte medicamente (de exemplu iniţierea sau
întreruperea tratamentului cu alte medicamente antiepileptice, vezi pct. Doze şi mod de administrare şi
pct. Interacţiuni).
Lamotrigina poate creşte frecvenţa crizelor convulsive la unii pacienţi.
Sindrom de insuficienţă multiplă de organe şi coagulare intravasculară diseminată (CID)
Există raportări în literatură, în care convulsiile severe inclusiv status epilepticus, pot determina
rabdomioliză, sindrom de insuficienţă multiplă de organe şi coagulare intravasculară diseminată
(CID), uneori cu evoluţie fatală. Cazuri similare au apărut în asociere cu utilizarea lamotriginei.
Metabolismul acidului folic
Deoarece lamotrigina este un inhibitor slab al dihidrofolat reductazei există posibilitatea interferenţei
cu metabolismul acidului folic în timpul tratamentului pe termen lung (vezi pct. Interacţiuni).
Insuficienţă hepatică
Principala cale de eliminare a lamotriginei este metabolizarea hepatică. Ţinându-se cont de datele
farmacocinetice, se recomandă ajustarea dozelor, în funcţie de severitatea insuficienţei hepatice
(clasificarea Child-Pough).
Insuficienţă renală
Este necesară precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală trataţi cu lamotrigină, deoarece timpul de
înjumătăţire al lamotriginei poate fi crescut în cazul funcţiei renale sever afectate. Este de aşteptat
acumularea metabolitului glucuronoconjugat.
Pacienţii trataţi cu alte medicamente care conţin lamotrigină
Lamotrigina nu trebuie administrată pacienţilor trataţi cu alte preparate care conţin lamotrigină, fără
recomandarea unui medic.
2
Sarcină
Femeile aflate la vârsta fertilă şi gravidele trebuie să fie tratate cu medicamente anticonvulsivante în
monoterapie, deoarece riscul malformaţiilor fetale creşte dacă se administrează tratament asociat.
Copii
Nu există date suficiente privind efectul lamotriginei asupra creşterii, dezvoltării şi funcţiei cognitive
la copii.
Interacţiuni
Efectul lamotriginei asupra farmacocineticii altor substanţe active
Antiepileptice
Au fost raportate evenimente nervos centrale, cum sunt cefalee, greaţă, vedere neclară, ameţeală,
diplopie şi ataxie, la pacienţi trataţi cu carbamazepină ulterior iniţierii tratamentului cu lamotrigină.
Aceste evenimente dispar, de obicei, când este redusă doza de carbamazepină.
Deşi au fost raportate modificări ale concentraţiilor plasmatice ale altor medicamente antieplieptice,
studiile controlate nu au demonstrat faptul că lamotrigina afectează concentraţia plasmatică a
medicamentelor antiepileptice administrate concomitent. Studiile in vitro indică faptul că lamotrigina
nu dizlocă alte medicamente antiepileptice de pe situsurile de legare de proteinele plasmatice.
Contraceptive hormonale
Într-un studiu efectuat la 16 femei voluntare, administrarea unei doze constante de 300 mg lamotrigină
pe zi, nu a avut efect asupra farmacocineticii componentei etinilestradiol din comprimatul contraceptiv
combinat administrată oral. A fost observată o creştere modestă a clerance-lui componentei
levonorgestrel. Măsurarea FSH, LH şi estradiolului seric în timpul studiului a indicat o oarecare
pierdere a supresiei activităţii hormonale ovariene, la unele femei. Impactul acestei creşteri modeste a
clearance-lui levonorgestrelului şi modificările concentraţiilor plasmatice ale FSH şi LH asupra
activităţii ovulatorii ovariene este necunoscut (vezi pct.4.4). Efectele dozelor de lamotrigină, altele
decât 300 mg pe zi, nu au fost studiate şi nu au fost efectuate studii cu alte preparate contraceptive
hormonale.
Efectele altor substanţe active asupra farmacocineticii lamotriginei
Medicamentele antiepileptice care au efect inductor asupra enzimelor metabolizante ale
medicamentului, cum sunt fenitoina, carbamazepina, fenobarbital şi primidona, cresc metabolizarea
lamotriginei şi pot creşte necesarul dozelor (vezi pct.4.2). Timpul de înjumătăţire plasmatică al
lamotriginei este redus la aproximativ 14 ore, iar la copiii cu vârsta sub 12 ani la aproximativ 7 ore.
Valproatul reduce metabolizarea lamotriginei şi creşte timpul mediu de înjumătăţire plasmatică al
lamotriginei de aproximativ 2 ori (vezi pct. 4.2 şi pct.4.4). Timpul de înjumătăţire plasmatică al
lamotriginei administrată concomitent cu valproat este extins la aproximativ 70 ore la adolescenţi şi
adulţi, iar la copiii cu vârsta sub 12 ani la 45-55 ore.
Substanţe active care
Substanţe active care induc
Substanţe active care nu
inhibă semnificativ
semnificativ
inhibă sau induc în mod
glucuronocojugarea
glucuronocojugarea
semnificativ
lamotriginei
lamotriginei
glucuronocojugarea
lamotriginei
Valproat Carbamazepina
Litiu
Fenitoina
Bupropion
Primidona
Olanzapina
Fenobarbital
Oxcarbazepină**
Rifampicina***
Combinaţia
etinilestradiol/levonorgestrel*
* Nu au fost studiate alte contraceptive orale şi tratamente de substituţie hormonală, având în vedere
faptul că pot afecta similar parametrii farmacocinetici ai lamotriginei.
**Într-un studiu efectuat la voluntari adulţi sănătoşi, folosind doze de 200 mg pe zi de lamotrigină şi
1200 mg pe zi oxcarbazepină, rezultatele au arătat, comparativ cu placebo, că valorile medii la starea
de echilibru Cmax şi ASC (0-24) de lamotrigină au fost reduse cu 2%, respectiv 8%. Intervalul de
încredere 90% a indicat faptul că diferenţele au fost cuprinse între - 22% şi +8% pentru ASC (0-24) şi
- 15% şi +15% pentru Cmax.
3
Evenimentele adverse au fost raportate mai frecvent în cazul administrării concomitente de
oxcarbazepină şi lamotrigină decât în cazul monoterapiei. Cele mai frecvente evenimente adverse au
fost cefalee, ameţeală, greaţă şi somolenţă.
***Într-un studiu efectuat la 10 adulţi sănătoşi, rifampicina a crescut clearence-ul şi a scurtat timpul de
înjumătăţire plasmatică al lamotriginei.
Contraceptive hormonale
Într-un studiu efectuat la 16 femei voluntare, o doză de 30 micrograme etinilestradiol/150 mg
levonorgestrel într-un comprimat contraceptiv oral combinat, a determinat o creştere de aproximativ 2
ori a clearance-ului lamotriginei, determinând o reducere medie de 52% şi 39% a ASC, respectiv Cmax,
de lamotrigină. Concentraţiile plasmatice de lamotrigină au crescut gradat în timpul unei săptămâni de
tratament inactiv, de exemplu săptămâna fără comprimat contraceptiv, concentraţiile înainte de doză,
la sfârşitul săptămânii de tratament inactiv, fiind în medie aproximativ de 2 ori mai mari decât în
timpul tratamentului concomitent.
Dacă efectul terapeutic al lamotriginei este incert, deşi ajustarea dozei a fost făcută, trebuie avută în
vedere o metodă contraceptivă non-hormonală.
Medicii trebuie să efectueze un tratament clinic adecvat femeilor care încep sau opresc contraceptivele
orale în timpul tratamentului cu lamotrigină.
Substanţe antipsihotice active
Farmacocinetica litiului, după administrarea a 2 g gluconat anhidru de litiu de 2 ori pe zi, timp de 6
zile, la 20 subiecţi sănătoşi, nu a fost modificată de administrarea concomitentă a 100 mg pe zi de
lamotrigină.
Doze orale multiple de bupropion nu au avut efecte semnificative statistic asupra farmacocineticii unei
doze unice de lamotrigină, la 12 subiecţi şi a determinat numai o creştere uşoară a ASC a
metabolitului glucuronoconjugat al lamotriginei.
Experimentele in vitro de inhibare indică faptul că formarea metabolitului principal al lamotriginei, 2
N glucuronid, a fost minim afectată prin incubarea concomitentă cu amitriptilină, bupropion,
clonazepam, haloperidol şi lorazepam.
Datele despre metabolizarea bufaralolului la nivelul microzomilor hepatici umani au sugerat că
lamotrigina nu reduce clearence-ul substanţelor active eliminate predominant prin CYP2D6.
Rezultatele experimentelor in vitro sugerează, de asemenea, că este puţin probabilă afectarea
clearance-ului lamotriginei de clozapină, fluoxetină, fenelzină, risperidonă, sertralină sau trazodonă.
Cu toate acestea, s-a raportat că sertralina poate creşte toxicitatea lamotriginei, prin creşterea
concentraţiei de lamotrigină.
Acid folic
În timpul tratamentului prelungit cu lamotrigină nu au fost raportate modificări semnificative ale
hemoglobinei, volumului mediu corpuscular, concentraţiei plasmatice a acidului folic până la 1 an sau
concentraţiei de acid folic în hematii până la 5 ani.
Atenţionări speciale
Sarcina
Riscul determinat de medicamentele antiepileptice, în general
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite de către medicul specialist în ceea ce priveşte
tratamentul. Tratamentului antiepileptic necesar trebuie reevaluat când o femeie plănuieşte să rămână
gravidă. Întreruperea bruscă a tratamentului antiepileptic trebuie evitată, deoarece poate determina
convulsii, care pot avea consecinţe grave pentru gravidă şi făt.
Riscul malformaţiilor congenitale este de 2-3 ori mai mare la nou născuţii mamelor care au fost tratate
cu antiepileptice, comparativ cu incidenţa aşteptată în populaţia generală care este de aproximativ 3%.
Cele mai frecvent raportate malformaţii congenitale sunt cheiloschizis, malformaţii cardiovasculare şi
defecte de tub neural.
Tratamentul asociat cu mai multe medicamente antiepileptice este asociat cu un risc mai mare de
malformaţii congenitale, în comparaţie cu monoterapia; în consecinţă, monoterapia trebuie folosită de
câte ori este posibil.
Riscul determinat de lamotrigină
Studiile epidemiologice care au implicat în total aproximativ 2000 de gravide, care au urmat tratament
în monoterapie cu lamotrigină, nu pot exclude un risc crescut al malformaţiilor congenitale. S-a
raportat o incidenţă crescută a malformaţiilor faciale. Date din alte studii clinice nu au confirmat
aceste observaţii. Studiile efectuate la animale au evidenţiat toxicitatea asupra dezvoltării fetusului.
4
Dacă tratamentul cu lamotrigină este considerat necesar în timpul sarcinii, este recomandată cea mai
mică doză terapeutică.
Lamotrigina are un efect inhibitor uşor asupra dihidrofolat reductazei, ca urmare teoretic putând
determina risc crescut al afectării embriofetale, prin reducerea concentraţiilor de acid folic. Trebuie
avut în vedere aportul de acid folic, în cazul în care este plănuită sarcina şi în timpul primului
trimestru de sarcină.
Modificările fiziologice din timpul sarcinii pot afecta concentraţia plasmatică de lamotrigină şi/sau
efectul terapeutic. Au fost raportate reducerea concentraţiilor plasmatice de lamotrigină în timpul
sarcinii. Trebuie asigurată o abordare terapeutică adecvată a gravidelor în timpul tratamentului cu
lamotrigină.
Alăptarea
Sunt disponibile informaţii limitate în legătură cu utilizarea lamotriginei în timpul alăptării.
Lamotrigina este excretată în lapte şi poate atinge la sugar concentraţii plasmatice care sunt în limitele
terapeutice obişnuite la mamă.
Se recomandă alăptarea numai după o evaluare atentă a raportului beneficiu terapeutic matern/risc
potenţial la sugar. Sugarul trebuie monitorizat pentru observarea posibilelor reacţii adverse.
Capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
În timpul tratamentului cu lamotrigină poate să scadă capacitatea de reacţie. Acest lucru trebuie avut în
vedere când este necesară atenţie sporită, de exemplu când sunt conduse vehicule sau sunt folosite
utilaje.
Doze şi mod de administrare
Pentru a obţine doza de întreţinere, greutatea copiilor şi adolescenţilor trebuie monitorizată şi doza
recomandată trebuie ajustată deoarece apar modificări de greutate.
Când tratamentul cu alte medicamente antiepileptice este întrerupt pentru a urma monoterapia cu
lamotrigină sau când sunt adăugate alte medicamente antiepileptice la schemele terapeutice care conţin
lamotrigină, trebuie avut în vedere efectul pe care aceasta îl poate avea asupra farmacocineticii
diferitelor substanţe active, inclusiv asupra lamotriginei (vezi pct. Precauţii).
Doza iniţială recomandată şi creşterea ulterioară a dozelor nu trebuie depăşite, pentru a reduce riscul
apariţiei erupţiei cutanate tranzitorii(vezi pct. Precauţii).
Adulţi şi adolescenţi
Monoterapie-(vezi tabelul 1)
Doza iniţială recomandată de lamotrigină în cazul monoterapie este de 25 mg o dată pe zi, timp de 2
săptămâni, urmată de administrarea a 50 mg o dată pe zi, timp de 2 săptămâni. Ulterior doza trebuie
crescută la intervale de 1-2 săptămâni, cu maxim 50-100 mg, până la obţinerea răspunsului terapeutic
optim. Doza de întreţinere recomandată este de 100-200 mg pe zi, în doză unică sau divizată în două
prize. Unii pacienţi pot necesita 500 mg pe zi pentru a se obţine efectul dorit.
Terapie adjuvantă la alte medicamente antiepileptice-(vezi tabelul 1)
Pacienţi cărora li se administrează valproat cu sau fără alte antiepileptice (vezi pct. Interacţiuni)
Doza iniţială recomandată este de 25 mg lamotrigină pe zi, la intervale de 2 zile, timp de 2 săptămîni,
urmată de 25 mg pe zi, timp de 2 săptămâni. Ulterior, doza trebuie crescută cu maxim 25-50 mg la
intervale de 1-2 săptămâni până la obţinerea răspunsului terapeutic optim. Doza de întreţinere
recomandată este de 100-200 mg lamotrigină pe zi, într-o priză unică sau divizată în două prize. Unii
pacienţi pot necesita 500 mg pe zi pentru obţinerea răspunsului dorit.
Pacienţii cărora li se administrează alte antiepileptice sau alte substanţe active care induc
metabolizarea lamotriginei, cu sau fără antiepileptice, cu excepţia valproatului, (vezi pct.
Interacţiuni)
Doza iniţială recomandată este de 50 mg lamotrigină pe zi, o dată pe zi, timp de 2 săptămâni, apoi 100
mg pe zi, administrate în 2 prize timp de 2 săptămâni. Ulterior, doza trebuie crescută cu maxim 100
mg la intervale de 1-2 săptămâni, până este atins răspunsul terapeutic optim. Doza de întreţinere
recomandată este de 200-400 mg pe zi, divizate în 2 prize. Unii pacienţi pot necesita 500-700 mg pe zi
pentru a obţine răspunsul dorit.
5
Pacienţii cărora li se administrează oxcarbazină, fără alte substanţe active care interferă cu
metabolizarea lamotriginei, (vezi pct. Interacţiuni)
Doza iniţială recomandată este de 25 mg lamotrigină, o dată pe zi timp de 2 săptămâni, ulterior 50 mg
o dată pe zi, timp de 2 săptămâni. Ulterior, doza trebuie crescută cu maxim 50-100 mg, la intervale de
1-2 săptămâni, până este atins răspunsul terapeutic optim. Doza de întreţinere recomandată este de
100-200 mg pe zi, administrată în priză unică sau divizată în 2 prize.
Tabelul 1
Creşterea dozei de lamotrigină recomandată în tratamentul epilepsiei la adulţi şi adolescenţi (doza
totală în mg pe zi)
Schema
Săptămâna 1, 2
Săptămâna 3, 4
Doza de întreţinere
terapeutică
Monoterapie
25 mg o dată pe zi
50 mg o dată pe zi
100-200 mg în priză
unică sau în 2 prize;
pentru atingerea dozei de
întreţinere, doza zilnică
trebuie crescută cu
maxim 50-100 mg la
intervale de 1-2
săptămâni
Tratament
12,5 mg (25 mg la
25 mg (o dată pe zi)
100-200 mg în priză
adjuvant la
intervale de 2 zile)
unică sau în 2 prize;
valproat, cu sau
pentru a atinge doza de
fără alte
întreţinere, doza zilnică
medicamente
trebuie crescută cu
antiepileptice
maxim 25-50 mg la
intervale de 1-2
săptămâni
Tratament
50 mg o dată pe zi
100 mg (în 2 prize)
200-400 mg (în 2 prize);
adjuvant la
pentru a atinge doza de
medicamente
întreţinere, doza zilnică
antiepileptice*, cu
trebuie crescută cu
efect inductor
maxim 100 mg la
enzimatic, cu sau
intervale de 1-2
fără alte
săptămâni
medicamente
antiepileptice(cu
excepţia
valproatului)
Tratament
25 mg (o dată pe zi)
50 mg (o dată pe zi)
100-200 mg (în priză
adjuvant la
unică sau în 2 prize);
oxcarbazepină fără
pentru a atinge doza de
alţi inductori
întreţinere, doza zilnică
enzimatici sau
trebuie crescută cu
inhibitori
maxim 50-100 mg la
intervale de 1-2
săptămâni.
* de exemplu fenitoină, carbamazepină, fenobarbital, primidonă sau alţi inductori enzimatici (vezi pct.
Interacţiuni)
Copiii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani
Tratament adjuvant la alte medicamente antiepileptice (vezi tabelul 2)
Copiii cărora li se administrează valproat cu/fără alte medicamente antiepileptice
Doza iniţială recomandată de lamotrigină este de 0,15 mg/kg şi zi, timp de 2 săptămâni, urmată de
0,3 mg/kg şi zi, o dată pe zi, timp de 2 săptămâni. Ulterior, doza poate fi crescută cu maxim 0,3 mg/kg
la intervale de 1-2 săptămâni, până este atins răspunsul terapeutic optim.
6
Doza de întreţinere recomandată este de 1-5 mg/kg şi zi, administrată în priză unică sau în 2 prize
divizate, cu o doză maximă de 200 mg pe zi.
Copiii cărora li se administrează medicamente antiepileptice inductoare enzimatic sau alte substanţe
active cu efect inductor enzimatic cu/fără alte medicamente antiepileptice cu excepţia valproatului
Doza iniţială recomandată de lamotrigină este 0,6 mg/kg şi zi, administrată în 2 prize, timp de 2
săptămâni, urmată de 1,2 mg/kg şi zi, administrate în 2 prize, timp de 2 săptămâni. Ulterior, doza
poate fi crescută cu maxim 1,2 mg/kg, la intervale de 1-2 săptămâni, până când este obţinut răspunsul
terapeutic optim.
Doza de întreţinere recomandată este de 5-15 mg/kg şi zi, administrată în 2 prize, cu o doză maximă
de 400 mg pe zi.
Copiii cărora li se administrează oxcarbazepină, fără substanţe inductoare sau inhibitoare enzimatic
Doza iniţială recomandată de lamotrigină este 0,3 mg/kg şi zi, administrată în priză unică sau în 2
prize, timp de 2 săptămâni, urmată de 0,6 mg/kg şi zi, administrată în priză unică sau în 2 prize, timp
de 2 săptămâni. Ulterior, doza poate fi crescută cu o doză maximă de 0,6 mg/kg la fiecare 1-2
săptămâni, până când este obţinut răspunsul terapeutic optim. Doza de întreţinere recomandată este de
1-10 mg/kg şi zi, administrată în 2 doze divizate, cu o doză maximă de 200 mg pe zi.
Tabelul 2
Creşterea dozei de lamotrigină recomandată pentru tratamentul combinat la copii cu vârsta cuprinsă
între 6 şi 12 ani (doza zilnică totală în mg/kg şi zi)
Schema de
Săptămâna 1, 2
Săptămâna 3, 4
Doza de întreţinere
tratament
Adăugat la
0,15 mg/kg** (o dată
0,3 mg/kg (o dată pe
1-5 mg/kg (în priză
tratamentul cu
pe zi)
zi)
unică sau administrat în
valproat cu/fără
2 prize); pentru a atinge
administrarea unui
doza de întreţinere,
alt medicament
doza zilnică trebuie
anti-epileptic
crescută cu maxim 0,3
mg/kg, la intervale de
1-2 săptămâni, până la
un maxim de 200 mg pe
zi
Adăugat la
0,6 mg/kg
1,2 mg/kg
5-15 mg/kg
tratamentul cu
(administrată în 2
(administrată în 2
(administrată în 2
medicamente
prize)
prize)
prize); pentru a atinge
inductoare
doza de întreţinere,
enzimatice
doza zilnică trebuie
antiepileptice*
crescută cu maxim 1,2
cu/fără
mg/kg, la intervale de
administrarea unui
1-2 săptămâni, până la
alt medicament
maxim 400 mg pe zi
anti-epileptic (cu
excepţia
valproatului)
Adăugat la
0,3 mg/kg (o dată pe
0,6 mg/kg (o dată pe
1-10 mg/kg (în priză
tratamentul cu
zi sau în 2 prize)
zi sau în 2 prize)
unică sau administrat în
oxcarbazepină fără
2 prize); pentru
alţi inductori
atingerea dozei de
enzimatici sau
întreţinere, doza zilnică
inhibitori
trebuie crescută cu
maxim 0,6 mg/kg la
intervale de 1-2
săptămâni, până la doza
maximă de 200 mg pe
zi.
7
* de exemplu fenitoină, carbamazepină, fenobarbital, primidonă sau alţi inductori enzimatici,
(vezi pct. Interacţiuni)
** NOTĂ: dacă doza calculată este mai mică de 2,5 mg pe zi, lamotrigina nu trebuie
administrată.
În funcţie de greutatea corporală a copilului, programul recomandat de creştere a dozajului la
copii poate să nu fie în concordanţă cu concentraţiile disponibile ale acestui medicament.
La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice ale căror interacţiuni farmacocinetice cu lamotrigina
nu sunt încă cunoscute, pentru creşterea dozei trebuie urmată schema recomandată pentru lamotrigină
administrată concomitent cu valproat, apoi doza trebuie crescută până se obţine răspunsul terapeutic
optim.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici (> 65 ani)
Nu sunt necesare modificări ale dozei recomandate. Farmacocinetica lamotriginei la această grupă de
vârstă nu diferă semnificativ de farmacocinetica la pacienţii adulţi.
Insuficienţă hepatică
Doza iniţială recomandată, creşterea dozei cât şi doza de întreţinere trebuie reduse, în general, cu
aproximativ 50% în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică medie (stadiul B conform scalei Child
Pugh) şi cu
75% la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (stadiul C Child Pugh). Creşterea dozei şi doza de
întreţinere trebuie adaptate în funcţie de efectul clinic.
În funcţie de doză, uneori, doza recomandată nu poate fi utilizată la pacienţii cu insuficienţă hepatică
cu concentraţiile acestui medicament.
Insuficienţă renală
Este necesară precauţie în cazul utilizării lamotriginei la pacienţii cu insuficienţă renală. Pentru
pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal, dozele iniţiale de lamotrigină trebuie calculate luând
în considerare medicamentele administrate concomitent pacienţilor; reducerea dozei de întreţinere
poate fi eficientă pentru pacienţii cu insuficienţă renală funcţională semnificativă (vezi pct. Precauţii).
Femei care utilizează contraceptive hormonale
1. Iniţierea tratamentului cu lamotrigină la pacientele care utilizează deja contraceptive hormonale
Deşi s-a demonstrat că un contraceptiv oral creşte clearance-ul lamotriginei (vezi pct. Precauţii şi
pct. Interacţiuni), nu sunt necesare modificări ale schemei de creştere a dozei recomandate pentru
lamotrigină, bazate numai pe utilizarea contraceptivelor hormonale. Creşterea dozei trebuie efectuată
după schema recomandată (vezi tabelul 1).
2. Iniţierea tratamentului cu contraceptive hormonale la pacientele tratate cu doza de întreţinere de
lamotrigină şi care nu utilizează inductori/inhibitori ai glucuronoconjugării lamotriginei:
Poate fi necesară o doză de întreţinere crescută de până la 2 ori, în funcţie de răspunsul clinic
individual (vezi pct. Precauţii şi pct. Interacţiuni).
3. Întreruperea tratamentului cu contraceptive la pacientele care sunt deja în tratament cu doza de
întreţinere de lamotrigină şi nu utilizează inductori/inhibitori ai glucuronoconjugării lamotriginei:
Doza de întreţinere de lamotrigină poate fi necesar să fie redusă până la 50%, în funcţie de răspunsul
clinic individual (vezi pct. Precauţii şi pct. Interacţiuni).
Reluarea tratamentului
Necesitatea creşterii dozei, pentru a se ajunge la doza de întreţinere, trebuie evaluată cu prudenţă la
pacienţii care au întrerupt tratamentul, indiferent de motiv, când se reia terapia cu lamotrigină,
deoarece riscul apariţiei erupţiilor cutanate grave este asociat cu doze iniţiale mari şi cu depăşirea
creşterii dozei recomandate pentru lamotrigină (vezi pct. Precauţii).
Cu cât este mai mare intervalul de timp de la doza anterioară, cu atât mai multă atenţie trebuie dată
creşterii dozei de întreţinere. Când intervalul dintre întreruperea tratamentului cu lamotrigină
depăşeşte de 5 ori timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare, doza de lamotrigină trebuie, în
general, crescută la doza de întreţinere, conform schemei adecvate.
8
Mod de administrare
Este recomandată administrarea comprimatului la aceeaşi oră din zi, înainte sau după masă.
Xebarin comprimate se administrează cu o cantitate suficientă de apă.
Sunt disponibile comprimate cu concentraţii diferite ale acestui medicament.
Reacţii adverse
Clasificarea reacţiilor adverse s-a făcut utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (la mai mult
de unul din 10 pacienţi trataţi), frecvente (la mai mult de unul din 100 şi la mai puţin de unul din 10
pacienţi trataţi), mai puţin frecvente la mai mult de unul din 1000 şi la mai puţin de unul din 100
pacienţi trataţi), rare (la mai mult de unul din 10000 şi la mai puţin de unul din
1000 pacienţi trataţi), foarte rare (la mai puţin de unul din 10000 pacienţi trataţi, inclusiv cazurile
izolate).
Foarte
Frecvente Mai
puţin
Rare Foarte
rare
frecvente
frecvente
Tulburări
Erupţie
Sindrom
Necroliză
cutanate şi
cutanată
Stevens
epidermică
ale ţesutului
tranzitorie (1)
Johnson
toxică
subcutanat
Tulburări
Anomalii
hematologice
hematologice
şi limfatice
(2)
Tulburări ale
Sindrom
de
sistemului
hipersensibilitate
imunitar
Tulburări
Iritabilitate
Agresivitate
Ticuri,
psihice
halucinaţii,
confuzie
Tulburări ale
Cefalee,
Somnolenţă,
Agitaţie,
sistemului
ameţeală
insomnie,
instabilitate,
nervos
tremor,
tulburări de
nistagmus,
mişcare,
ataxie
agravarea bolii
Parkinson, efecte
extrapiramidale,
coreoatetoză,
creşterea
frecvenţei
convulsiilor (3)
Tulburări
Diplopie,
Conjunctivită
oculare
vedere neclară
Tulburări
Greaţă,
gastro-
vărsături,
intestinale
diaree
Tulburări
Valori
crescute
hepatobiliare
ale testelor
funcţionale
hepatice,
insuficienţă
hepatică (4)
Tulburări
Reacţii lupus-like
musculo
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv
Tuburări
Oboseală
generale
9
În cadrul studiilor clinice dublu-orb, în care lamotrigina a fost ulitizată ca şi terapie adjuvantă, reacţiile
cutanate tranzitorii au fost observate la aproximativ 10% dintre pacienţii trataţi cu lamotrigină şi la
aproximativ 5% dintre subiecţii cărora le-a fost administrat placebo. La 2% dintre pacienţi, reacţiile
cutanate au dus la întreruperea tratamentului cu lamotrigină.
Erupţia cutanată tranzitorie, care de obicei a avut aspect maculopapular, apare, în general, în 8
săptămâni de la iniţierea tratamentului şi dispare după întreruperea administrării de lamotrigină (vezi
pct. Precauţii).
Reacţiile cutanate grave sunt mai frecvente la copii-aproximativ 1% şi mai puţin frecvente la adulţi-
aproximativ 0,3%. Erupţiile cutanate sunt mai frecvente atunci când lamotrigina este administrată
concomitent cu alte medicamente antiepileptice.
Au fost raportate rar erupţii cutanate grave, care pot pune viaţa în pericol, inclusiv sindrom Stevens
Johnson (SSJ) şi necroliză epidermică toxică (sindrom Lyell). Cu toate că majoritatea pacienţilor se
recuperează după întreruperea tratamentului, unii pacienţi pot prezenta cicatrici ireversibile şi au fost
raportate cazuri rare de deces (vezi pct. Precauţii).
Riscul global de erupţii cutanate pare a fi mai puternic asociat cu:
-
Administrarea unei doze iniţiale mari de lamotrigină şi administrarea de doze mai mari faţă de
programul recomandat de creştere a dozelor (vezi pct. Doze şi mod de administrare)
- Administrarea
concomitentă de valproat (vezi pct. Doze şi mod de administrare)
Reacţiile cutanate au fost, de asemenea, raportate ca făcând parte din sindromul de hipersensibilitate
asociat cu un patern variabil al simptomelor sistemice cum sunt febră, limfadenopatie, edem facial,
anomalii sanguine şi hepatice, coagulare intravasculară diseminată (CID), sindrom de insuficienţă
multiplă de organe (vezi pct. Precauţii).
Anomaliile hematologice, inclusiv neutropenie, leucopenie, anemie, trombocitopenie, pancitopenie,
anemie aplastică, agranulocitoză pot sau nu să fie asociate cu sindromul de hipersensibilitate.
A fost raportat faptul că lamotrigina poate agrava simptomele parkinsoniene la pacienţii cu boală
Parkinson preexistentă şi au existat raportări izolate de efecte extrapiramidale şi coreoatetoză la
pacienţii fără antecedente parkinsoniene.
În general, insuficienţa hepatică apare în asociere cu reacţiile de hipersensibilitate, dar au fost raportate
cazuri izolate fără semne manifeste de hipersensibilitate.
Există date insuficiente despre efectul lamotriginei asupra creşterii, dezvoltării şi funcţiilor cognitive
ale copiilor.
Supradozaj
Simptome
A fost raportată ingestia acută a unor doze mai mari de 10-20 de ori faţă de doza maximă terapeutică.
Supradozajul determină simptome care includ: nistagmus, ataxie, afectarea conştienţei şi comă. Pot să
apară modificări minore ale ECG (lărgirea în mică măsură a complexului QRS şi prelungirea
intervalului PR).
Tratament
În cazul supradozajului, pacientul trebuie spitalizat şi se va administra tratament de susţinere adecvat.
Dacă este indicat, se va efectua lavaj gastric şi tratament cu cărbune activat pentru intoxicaţia
suspectată.
Nu sunt suficiente date referitoare la utilizarea hemodializei ca tratament al supradozajului.
La 6 pacienţi cu insuficienţă renală, 20% din cantitatea de lamotrigină din organism a fost eliminată
după 4 ore de dializă.
Păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
A nu se utiliza după data expirării înscrisă pe ambalaj. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii
respective.
A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.
Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere.
Ambalaj
Xebarin 25 mg, comprimate
Xebarin 50 mg, comprimate
Xebarin 100 mg, comprimate
10
Xebarin 200 mg, comprimate
Cutie cu 2 blistere din PVC-PVdC/Al a câte 14 comprimate
Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă
Dr. Reddy's Laboratories,
Str. Av. Petre Creţu, nr.7, Sector 1, Bucureşti, România
Producător
Dr. Reddy's Laboratories Ltd.,
6 Riverview Road, Beverley East Yorkshire HU 17 0 LD, Marea Britanie
Data ultimei verificări a prospectului
Ianuarie 2008
11
Informaţii privind etichetarea
Xebarin 50 mg, comprimate
Lamotrigină
AMBALAJ PRIMAR – blister
Denumirea produsului: Xebarin 50 mg
Denumirea substanţei active: lamotrigină
Forma farmaceutică: comprimate
Seria de fabricaţie: Serie
Data expirării: EXP.
Numele deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă/sigla: Dr. Reddy's Laboratories
AMBALAJ SECUNDAR - cutie
Denumirea produsului: Xebarin 50 mg
Denumirea substanţei active, concentraţia: lamotrigină, 50 mg
Forma farmaceutică: comprimate
Compoziţia: lamotrigină 50 mg şi excipienţi pentru un comprimat
Cantitatea pe ambalaj: 28 comprimate
Calea de administrare: orală
Seria de fabricaţie: Serie
Data expirării: Data expirării
Numele şi adresa deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă/sigla: Dr. Reddy's Laboratories
Str. Av. Petre Creţu, nr.7, Sector 1, Bucureşti, România
Menţiuni: A se citi prospectul înainte de utilizare.
A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.
A nu se utiliza după data de expirare înscrisă pe ambalaj.
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
Se eliberează pe bază de prescripţie medicală P-6L.
Numărul autorizaţiei de punere pe piaţă: 507/2008/01