ZENRA 5
ZENTIVA S.A.
ZENTIVA S.A.
5mg
Ramiprilum
Compr.
Cutie x 2 blist. x 14 compr.
5 ani
ZENTIVA S.A.
5mg
Ramiprilum
Compr.
Cutie x 2 blist. x 14 compr.
5 ani
Alte moduri de comercializare ale acestui medicament
• Zenra 5 - (Cutie x 2 blist. x 14 compr.)Alte produse de la ZENTIVA S.A.
Algocalmin(r) 1 g/2 ml • Clotrimazol 100 mg • Amikozit(r) 100 mg/2 ml • Sicovit b2 10mg/2ml • Neoxazol(r) 500 mg • Gerovital(r) h3 • Tagremin • Distonocalm(r) •NR. 7455/2006/01
NR. 7456/2006/01 Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA
COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
ZENRA 2,5, comprimate, 2,5 mg
ZENRA 5, comprimate, 5 mg
ZENRA 10, comprimate, 10 mg
2. COMPOZITIA
CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Zenra 2,5, comprimate, 2,5 mg
Fiecare comprimat contine 2,5 mg de ramipril.
Zenra 5, comprimate, 5 mg
Fiecare comprimat contine 5 mg de ramipril.
Zenra 10, comprimate, 10 mg
Fiecare comprimat contine 10 mg de ramipril.
Pentru lista completă de excipienti vezi pct. 6.1.
3. FORMA
FARMACEUTICĂ
Zenra 2,5, comprimate, 2,5 mg
Comprimate oblongi de culoare galbuie pana la galben, prevazute cu linie mediana, inscriptionate
deasupra liniei mediane cu 2,5 si cu logo-ul companiei si sub linia mediana cu HMR si 2,5.
Zenra 5, comprimate, 5 mg
Comprimate oblongi de culoare rosu pal, prevazute cu linie mediana, inscriptionate deasupra liniei
mediane cu 5 si cu logo-ul companiei si sub linia mediana cu HMP si 2,5.
Zenra 10, comprimate, 10 mg
Comprimate oblongi de culoare alba pana la aproape alba, prevazute cu linie mediana, inscriptionate
deasupra liniei mediane cu HMO/HMO.
4. DATE
CLINICE
4.1 Indicatii
terapeutice
-
Hipertensiune arteriala esentiala;
-
Insuficienta cardiaca congestiva;
-
Tratamentul pacientilor care in primele zile dupa un infarct miocardic acut prezinta semne
clinice de insuficienta cardiaca congestiva;
-
Profilaxia infarctului miocardic, a accidentului vascular cerebral sau a decesului de cauza
cardiovasculara si reducerea necesitatii de proceduri de revascularizare la pacientii cu risc
cardiovascular crescut, cum ar fi pacientii cu boala coronariana manifesta (cu sau fara
antecedente de infarct miocardic), cu antecedente de accident vascular cerebral sau cu
antecedente de boala vasculara periferica;
1
-
Profilaxia infarctului miocardic, a accidentului vascular cerebral sau a decesului de cauza
cardiovasculara la pacientii diabetici;
-
Tratamentul nefropatiei non-diabetice si diabetice incipiente sau constituite.
4.2 Doze
şi mod de administrare
Mai ales la pacientii cu deficit de sare sau/si lichide (de exemplu cu diaree, varsaturi, terapie
diuretica), insuficienta cardiaca, mai ales dupa infarct miocardic acut, sau hipertensiune arteriala
severa, la inceputul terapiei cu Zenra poate sa apara o scadere accentuata a tensiunii arteriale.
Daca este posibil, inainte de inceperea terapiei cu Zenra, tratamentul diuretic ar trebui intrerupt sau
doza redusa, iar tulburările hidroelectrolitice corectate (la pacientii cu insuficienta cardiaca se va tine
cont de riscul supraincarcarii volemice).
La acesti pacienti, tratamentul se va incepe cu doza minima de 1,25 mg ramipril pe zi, dimineata.
Dupa administrarea primei doze, dar si dupa orice crestere a dozei de ramipril si/sau a unui diuretic de
ansa, acesti pacienti trebuie supravegheati medical cel putin 8 ore, pentru a se evita aparitia unei reactii
hipotensive necontrolate.
La unii pacienti varstnici (peste 65 de ani) reactia la inhibitorii enzimei de conversie poate fi mai
puternica decat la pacientii tineri. De aceea, la pacientii varstnici se va lua in considerare o doza de
atac mai mica (1,25 mg ramipril pe zi).
La pacientii cu hipertensiune arteriala maligna sau cu insuficienta cardiaca, mai ales dupa infarct
miocardic acut, initierea terapiei cu Zenra se va face in conditii de spitalizare.
La pacientii cu functie renala normala, daca nu se prescrie altfel, se vor utiliza urmatoarele doze:
Tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale
Doza initiala recomandata este de 2,5 mg ramipril o data pe zi, dimineata.
Daca nu se obtine normalizarea tensiunii arteriale cu aceasta doza, doza poate fi marita la 5 mg
ramipril pe zi. Cresterea dozei se va face la intervale de 3 saptamani.
Doza uzuala de intretinere recomandata este de 2,5–5 mg ramipril pe zi, doza maxima recomandata
fiind de 10 mg ramipril pe zi.
Insuficienta cardiaca congestiva
Doza initiala recomandata este de 1,25 mg ramipril o data pe zi. In functie de raspunsul terapeutic,
doza poate fi marita. Orice crestere a dozei se va face prin dublarea acesteia, la intervale de 1–2
saptamani. Doza zilnica maxima recomandata este de 10 mg ramipril pe zi. Doza zilnica uzuala
recomandata, de 2,5 mg ramipril sau mai mare, poate fi administrata fie in priza unica, fie divizata in
doua prize.
Insuficienta cardiaca post-infarct miocardic acut
Doza initiala uzuala recomandata este de 5 mg ramipril, divizata in doua prize de cate 2,5 mg ramipril,
dimineata si seara. Daca aceasta doza nu este bine tolerata de catre pacient, se va reduce la 1,25 mg
ramipril dimineata si seara, timp de doua zile. In functie de starea pacientului, dupa aceea, se poate
creste din nou doza. Cresterea dozei se va face prin dublarea acesteia, la intervale de 1–3 zile. Ulterior,
doza zilnica totala poate fi administrata intr-o singura priza, o data pe zi. Doza zilnica maxima
recomandata este de 10 mg ramipril.
Nu exista suficienta experienta cu privire la tratamentul pacientilor cu insuficienta cardiaca severa
(clasa NYHA IV) imediat post-infarct miocardic acut.
Tratamentul, daca se decide administrarea, se va initia cu o doza de 1,25 mg ramipril o data pe zi, care
se va creste numai cu deosebita prudenta.
La pacientii cu insuficienta cardiaca post-infarct miocardic acut, terapia cu Zenra se poate initia cel
mai devreme la 2 zile de la producerea infarctului, dar nu mai tarziu de 10 zile de la acesta. Se
recomanda sa nu se depaseasca 15 luni de tratament.
Profilaxia infarctului miocardic, a acidentului vascular cerebral sau a decesului de cauza
cardiovasculara
Doza initiala recomandata este de 2,5 mg ramipril o data pe zi. In functie de toleranta individuala,
doza va fi crescuta treptat. Cresterea dozei se va face prin dublarea acesteia dupa 1 saptamana. Dupa 3
saptamani, doza va fi din nou dublata pana la doza uzuala de intretinere de 10 mg ramipril pe zi.
2
Error : Bad color Pacienti cu functie renala afectata (clearance al creatininei intre 30–60 ml/min si creatinina serica intre
1,2–1,8 mg/dl)
Doza initiala recomandata va fi de 1,25 mg ramipril pe zi, dimineata. Doza de intretinere recomandata
va fi, in general, de 2,5 mg ramipril pe zi. Nu se va depasi doza de 5 mg ramipril pe zi.
Nefropatie diabetica si nondiabetica incipienta sau constituita
Doza initiala recomandata este de 1,25 mg ramipril o data pe zi.
In functie de toleranta pacientului, doza poate fi crescuta. In acest caz se recomanda dublarea dozei la
intervale de 2-3 saptamani.
Doza zilnica maxima recomandata este de 5 mg ramipril.
La pacientii pretratati cu un diuretic se recomanda intreruperea diureticului cu cel putin 2-3 zile (sau in
functie de durata de actiune a diureticului, chiar cu mai multe zile) inainte de initierea tratamentului cu
Zenra, sau cel putin reducerea dozei de diuretic.
La pacientii cu functie hepatica afectata, raspunsul la terapia cu Zenra poate fi crescut sau diminuat.
De aceea, la acesti pacienti, tratamentul se va initia sub stricta supraveghere medicala. Doza zilnica
maxima in astfel de cazuri este de 2,5 mg ramipril pe zi.
Comprimatele se pot administra independent de orarul meselor, cu o cantitate suficienta de lichid.
La pacientii cu insuficienta cardiaca post-infarct miocardic acut doza zilnica recomandata se va diviza
in doua prize (dimineata si seara). In rest, doza zilnica poate fi administrata in priza unica, dimineata.
4.3 Contraindicatii
-
Hipersensibilitate la ramipril sau la oricare dintre excipienti;
-
Antecedente de edem angioneurotic (de exemplu consecutiv unui tratament anterior cu
inhibitori ai enzimei de conversie);
-
Stenoza arterei renale, bilaterala sau unilaterala pe rinichi unic;
- Post-transplant
renal;
-
Stenoza aortica sau mitrala, relevante hemodinamic;
-
Cardiomiopatie hipertrofica obstructiva;
- Hiperaldosteronism
primar;
- Sarcina;
- Alaptare.
Daca terapia cu Zenra se initiaza la pacienti cu insuficienta cardiaca usoara/moderata post-infarct
miocardic, urmatoarele contraindicatii se vor lua in considerare:
- Hipotensiune
arterială permanenta (tensiunea arteriala sistolica sub 90 mmHg);
-
Tulburari de reglare ale tensiunii arteriale in ortostatism (scaderera tensiunii arteriale sistolice cu
≥ 20 mmHg dupa 1 minut de clinostatism);
-
Insuficienta cardiaca severa (NYHA IV);
-
Angina pectorala instabila;
-
Aritmii ventriculare care pun în pericol viata pacientului;
- Cord
pulmonar.
Deoarece nu exista suficienta experienta, Zenra nu se va administra in urmatoarele situatii:
-
Tulburari severe ale functiei renale (clearance al creatininei < 30 ml/min);
- Dializa;
-
Afectiuni hepatice primare sau insuficienta hepatica;
-
Insuficienta cardiaca decompensata netratata;
- Copii.
4.4 Atentionări speciale şi precautii speciale pentru utilizare
In cursul terapiei cu Zenra nu sunt permise proceduri de dializa sau hemofiltrare cu membrane de flux
mare din poliacrilonitril natrium-2-metilalilsulfonat).
3
In situatia in care se impune realizarea dializei sau hemofiltrarii, terapia cu Zenra va fi in prealabil
inlocuita cu un alt medicament adecvat (nu cu un alt inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei)
sau se va utiliza un alt tip de membrane.
In cursul aferezei lipoproteinelor de densitate mica cu dextran sulfat in cursul terapiei cu inhibitori ai
enzimei de conversie angiotensinei, pot sa apara reactii anafilactoide care pot pune in pericol viata
bolnavului.
In cursul terapiei de desensibilizare impotriva veninului de insecte (de exemplu albine sau viespi) in
cursul terapiei cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, pot sa apara reactii anafilactoide
care pot pune in pericol viata bolnavului (cadere tensionala, dispnee, varsaturi, reactii cutanate
alergice). Reactiile de hipersensibilitate pot sa apara si consecutiv intepaturilor de insecte.
In caz de edem angioneurotic sever, cu implicarea limbii, glotei si/sau laringelui, se recomanda
urmatoarele masuri: imediat se va administra epinefrina 0,3–0,5 mg subcutanat sau 0,1 mg intravenos,
lent sub controlul tensiunii arteriale si EKG, urmata de administrarea sistemica de glucocorticoizi.
Ulterior, se recomanda administrarea de antihistaminice H1. In caz de deficit cunoscut de inactivator
C1, poate fi administrat inactivator C1.
Daca sunt necesare afereza lipoproteinelor de densitate mica sau terapia de desensibilizare impotriva
veninului de insecte, inhibitorul enzimei de conversie va fi inlocuit cu un alt medicament adecvat,
dintr-o alta clasa terapeutica.
Zenra se poate administra numai dupa o foarte stricta evaluare a raportului risc/beneficiu si numai sub
un strict si regulat control al parametrilor clinici si paraclinici reprezentativi, in urmatoarele situatii:
-
Proteinurie relevanta clinic (peste 1 g/zi);
-
Tulburari electrolitice relevante clinic;
-
Tulburari ale rectiilor imune sau boli de colagen (de ex. lupus eritematos, sclerodermie);
-
Tratament sistemic concomitent cu medicamente cu efect imunosupresor (de exemplu
glucocorticoizi, citostatice, antimetaboliti), alopurinol, procainamida sau litiu.
Inainte de initierea terapiei cu Zenra trebuie verificata integritatea functiei renale.
Mai ales in prima faza a tratamentului, se vor monitoriza atent tensiunea arteriala si parametrii
paraclinici reprezentativi, la pacientii cu:
-
deficit de sare sau/si lichide;
-
functie renala afectata;
-
hipertensiune arteriala severa;
-
pacienti peste 65 de ani;
-
insuficienta cardiaca, mai ales post-infarct miocardic acut.
Mai ales la inceputul terapiei si la pacientii cu risc (cu insuficienta renala sau cu boli de colagen) sau
sub tratament concomitent cu imunosupresoare, citostatice, alopurinol, procainamida, se recomanda
controlul regulat al electrolitilor serici si creatininemiei ca si a tabloului sanguin.
Daca in cursul terapiei cu Zenra apar simptome ca febra, inflamarea ganglionilor limfatici si/sau
inflamarea gatului, trebuie controlata formula leucocitara.
4.5 Interactiuni cu alte medicamente şi alte forme de interactiune
Urmatoarele interactiuni au fost descrise atunci cand urmatoarele produse se administreaza
concomitent cu Zenra sau cu alti inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei:
-
Sare: reduce efectul hipotensor si actiunea de ameliorare a simptomelor insuficientei cardiace
ale ramiprilului;
-
Antihipertensive (mai ales diureticele) si alte medicamente cu potential hipotensor (de exemplu
nitrati, antidepresive triciclice, anestezice): intensifica efectul hipotensor al ramiprilului;
-
Analgezice, antiflogistice (de exemplu acid acetilsalicilic, indometacin): posibila reducere a
efectului hipotensor al ramiprilului;
-
Potasiu, diuretice care retin potasiu (de exemplu spironolactona, amilorid, triamteren) ca si alte
medicamente care pot determina cresterea kaliemiei: accentueaza cresterea kaliemiei;
-
Litiu: cresterea litemiei (se va monitoriza litemia);
-
Alcool etilic: potentarea efectului hipotensor si a efectelor nervos centrale ale alcoolului etilic;
4
-
Hipnotice, anestezice: potentarea efectului hipotensor (anestezistul trebuie informat asupra
terapiei cu ramipril);
-
Alopurinol, citostatice, imunosupresoare, glucocorticoizi sistemici, procainamida: risc de
leucopenie;
-
Antidiabetice orale (de exemplu sulfonilureice, biguanide), insulina: potentarea efectului
hipoglicemiant de catre ramipril;
-
Heparina: in cazul asocierii apare posibilitatea cresterii concentratiei serice de potasiu;
-
Agenti vasopresori simpatomimetici (de exemplu adrenalina): administrarea concomitenta
poate determina o posibila diminuare a efectului antihipertensiv al ramiprilului (se recomanda
monitorizarea atenta a tensiunii arteriale);
-
Antiacide: asocierea determina scaderea biodisponibilitatii inhibitorilor de enzima de conversie;
-
Alcool: consumul de alcool in timpul tratamentului potentează efectul antihipertensiv al
ramiprilului.
4.6 Sarcina
şi alăptarea
Exista o experienta insuficienta cu privire la administrarea produsului in timpul sarcinii.
Pentru inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei au fost raportate in ultimii ani cazuri de
afectare fetala caracterizata prin hipoplazie severa a oaselor craniului, retard al dezvoltarii intrauterine,
oligohidramnios si anurie neonatala care poate evolua pana la moartea fatului. La om, au fost raportate
cazuri de prematuritate, întârziere în creşterea intrauterină şi duct Botallo permeabil, deşi nu se
cunoaşte cu certitudine dacă aceste fenomene sunt o consecintă a expunerii la inhibitorii de enzimă de
conversie. Cauza se presupune a fi actiunea hipotensoare asupra fatului in trimestrele 2 si 3 de sarcina.
Daca medicamentul se inlocuieste la timp in primul trimestru de sarcina cu un alt hipotensor, astfel de
consecinte nu sunt de asteptat. Ramipril este contraindicat în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină.
Inainte de initierea terapiei cu Zenra la femeile de varsta fertila, trebuie exclusa eventualitatea unei
sarcini, iar in cursul tratamentului pacientele trebuie sa foloseasca metode contraceptive eficiente.
Daca pacienta ramane insarcinata in cursul terapiei cu Zenra, acesta se va inlocui, conform
recomandarii medicului, cu un alt preparat cu mai putine riscuri pentru fat, deoarece terapia cu Zenra
poate afecta fatul, in special in cursul ultimelor 6 luni de sarcina.
Nu exista experienta privind administrarea produsului la om in timpul alaptarii.
Daca tratamentul cu Zenra este necesar in timpul perioadei de alaptare, alaptarea va fi intrerupta.
4.7 Efecte asupra capacitătii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Tratamentul cu acest medicament necesita controale medicale regulate.
Datorita reactivitatii individuale diferite, capacitatea de reactie poate fi afectata, astfel incat sa
influenteze capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, mai ales la inceputul
tratamentului, la cresterea dozei, sau in asociere cu alcoolul etilic.
4.8 Reactii
adverse
Urmatoarele reactii adverse au fost observate in cursul terapiei cu Zenra sau cu alti inhibitori ai
enzimei de conversie a angiotensinei:
Tulburari cardiace si vasculare
Ocazional, poate sa apara o scadere excesiva a tensiunii arteriale, mai ales dupa prima doza sau la
cresterea dozei de ramipril sau a unui diuretic asociat ca si la pacienti cu deficit de sare si/sau lichide
(de exemplu tratati anterior cu diuretice), insuficienta cardiaca, mai ales dupa infarct miocardic acut,
hipertensiune arteriala severa, cu simptome ca: ameteli, tulburari de concentrare, transpiratii,
slabiciune, tulburari de vedere, sincope (mai rar).
Urmatoarele reactii adverse au fost raportate in cazuri izolate, in relatie cu o scadere excesiva a
tensiunii arteriale, sub tratament cu inhibitori ai enzimei de conversie: fenomene Raynaud, tahicardie,
palpitatii, angina pectorala, infarct miocardic, hipoxie cerebrala, hemoragie cerebrala ischemica. De
asemenea, pot sa apara sau sa se agraveze tulburarile de ritm cardiac; tulburarile circulatorii ca urmare
a unei stenoze vasculare pot fi accentuate sub tratament cu Zenra.
5
Tulburari renale si ale cailor urinare
Ocazional, pot sa apara sau sa se agraveze tulburari ale functiei renale, in cazuri izolate mergand pana
la insuficienta renala. Rar, s-a semnalat proteinurie, partial cu deteriorarea concomitenta a functiei
renale.
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Ocazional, pot sa apara tuse uscata si bronsita; rar, dispnee, agravarea astmului bronsic, sinuzita,
rinita; in cazuri izolate bronhospasm, glosita si uscaciunea gurii.
In cazuri izolate, sub tratament cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, poate sa apara
edem angioneurotic cu implicarea laringelui, glotei si/sau a limbii.
Tulburari gastrointestinale si hepatobiliare
Ocazional, pot sa apara dureri gastrice, greata, tulburari la nivelul abdomenului superior (uneori cu
cresterea enzimelor pancreatice) si tulburari de tranzit; rar, xerostomie, stomatită, varsaturi, diaree,
constipatie si inapetenta.
Rar, in cursul terapiei cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, a fost observat un sindrom
care debuteaza cu icter colestatic si poate progresa pana la necroza hepatica (uneori cu sfarsit letal).
Relatia de cauzalitate nu este clara.
Daca apar icterul sau o crestere semnificativa a enzimelor hepatice, tratamentul cu Zenra trebuie
intrerupt, iar pacientul va fi supraveghat medical atent.
De asemenea, au fost descrise cazuri izolate de tulburari ale functiei hepatice, hepatita hepatocelulara
sau colestatica, insuficientă hepatica, pancreatita si ileus, in cursul tratamentului cu inhibitori ai
enzimei de conversie.
Afectiuni cutanate
Ocazional, pot sa apara reactii cutanate alergice cum ar fi exantem sau enantem maculo-papular sau
lichenoid; rar, urticarie, prurit, reactii cutanate severe ca eritem multiform sau edem angioneurotic cu
implicarea buzelor, fetei si/sau a extremitatilor si care impun intreruperea terapiei cu ramipril. Este
posibil sa apara si alte edeme mai usoare, nonangioneurotice (de exemplu la nivelul membrelor
inferioare).
In cazuri izolate s-au raportat modificari cutanate de tip pemfigoid sau psoriaziform, fotosensibilitate,
eritem, alopecie, onicoliza si aparitia sau intensificarea unei simptomatologii de tip sindrom Raynaud.
In cazuri izolate, aceste reactii cutanate pot fi insotite de febra, mialgii, artralgii, artrite, vasculite,
eozinofilie si/sau titruri crescute de anticorpi antinucleari.
Daca se suspecteaza o reactie cutanata severa, se va intrerupe imediat administrarea Zenra si se va
reevalua tratamentul.
Tulburari ale sistemului nervos, acustice si vestibulare, oculare
Ocazional, pot sa apara cefalee, oboseala, somnolenta, depresie, tulburari ale somnului, impotenta
sexuala, diminuarea libidoului, parestezii, tremor, tulburari de echilibru, confuzie, anxietate,
nervozitate, neliniste, tremor, tulburari ale auzului (de ex. tinitus), vedere incetosata, conjunctivita,
tulburari ale gustului sau pierderea pasagera a gustului.
Tulburări ale sistemului imunitar
În cazuri rare a fost raportat un complex de simptome, constând în unul sau mai multe din
următoarele: febră, serozită, vasculită, mialgii, miozită, artralgii/artrită, test pozitiv pentru ANA,
creşterea VSH, eozinofilie, leucocitoză, exantem, fotosensibilizare sau alte reactii dermatologice de
severitate diferită.
Tulburări psihice
Au fost raportate: depresie, confuzie, nervozitate.
Tulburări musculo-scheletice şi ale tesutului conjunctiv
S-au raportat crampe musculare, mialgii, artralgii
6
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
In cursul tratamentului in cazuri rare s-a raportat impotentă si in cazuri izolate ginecomastie.
Tulburări generale
Au fost raportate frecvent ameteli, cefalee, astenie si rar durere toracică, transpiratii, tulburări de somn
Investigatii diagnostice
Ocazional, pot sa scada hemoglobina, hematocritul, numarul de leucocite sau de trombocite. Rar, mai
ales la pacientii cu functie renala afectata, cu boli de colagen sau sub tratament concomitent cu
alopurinol, procainamida sau medicamente cu efect imunosupresor, pot sa apara anemie,
trombocitopenie, eozinofilie si in cazuri izolate, agranulocitoza sau pancitopenie (ca urmare a
mielosupresiei).
In cazuri izolate, au fost raportate hemoliza/anemie hemolitica, asociate cu deficit de glucozo-6-
fosfatdehidrogenaza, fara sa se se poata dovedi o relatie cauzala cu inhibitorii enzimei de conversie a
angiotensinei.
Rar, mai ales la pacientii cu functie renala afectata, s-au observat cresteri ale uremiei, creatininemiei si
kaliemiei, ca si scaderea natriemiei. La pacientii cu diabet zaharat s-a observat cresterea kaliemiei.
De asemenea, poate sa apara cresterea eliminarii urinare de proteine.
In cazuri izolate s-a observat cresterea nivelelor bilirubinei si enzimelor hepatice.
Parametrii paraclinici mentionati mai sus trebuie controlati regulat inainte si in cursul tratamentului cu
Zenra.
4.9 Supradozaj
Simptome
In functie de gravitatea supradozajului, pot sa apara urmatoarele simptome: hipotensiune arteriala
severa, bradicardie, soc, tulburari electrolitice, insuficienta renala.
Tratament
In caz de supradozaj, masurile terapeutice se vor aplica in functie de momentul si tipul supradozajului,
ca si in functie de tipul si gravitatea simptomelor.
Dupa masurile generale pentru eliminarea ramiprilului (lavaj gastric, administrarea de absorbanti si
sulfat de sodiu in decurs de 30 de minute de la supradozaj), se vor supraveghea si corecta parametrii
vitali in sectia de terapie intensiva. Ramiprilul nu poate fi dializat. In caz de hipotensiune arteriala, se
vor administra solutii saline si substituenti de volum, iar in caz ca nu se obtine astfel raspunsul dorit,
se vor administra catecolamine intravenos. Poate fi necesara si administrarea de angiotensina II.
Se vor monitoriza electrolitii si creatinina serica.
5. PROPRIETĂTI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăti farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: produse active pe sistemul renină-angiotensină-aldosteron, inhibitori ai
enzimei de conversie a angiotensinei, codul ATC: C09AA05
Ramiprilul se transforma in ficat, sub actiunea esterazelor, in ramiprilat, un inhibitor al enzimei de
conversie a angiotensinei.
Enzima de conversie a angiotensinei este o peptidildipeptidaza, care transforma angiotensina I in
angiotensina II (cu actiune vasoconstrictoare).
Inhibarea enzimei de conversie are ca rezultat diminuarea formarii de angiotensina II in plasma si
tesuturi, avand drept consecinta scaderea secretiei de aldosteron si cresterea kaliemiei. Absenta
efectului de feed-back negativ al angiotensinei II asupra secretiei de renina determina intensificarea
activitatii reninei plasmatice.
Deoarece enzima de conversie a angiotensinei scade si bradikinina, o peptida vasodepresoare, rezulta
o activitate crescuta a sistemului circulator si local kalikreina-kinina (si astfel o activare a sistemului
prostaglandinelor).
7
Se pare ca acest mecanism este responsabil de actiunea hipotensoare si metabolica a inhibitorilor
enzimei de conversie, ca si de anumite reactii adverse ale acestora.
La pacientii hipertensivi, ramiprilul determina scaderea tensiunii arteriale, atat in clinostatism cat si in
ortostatism, fara cresterea compensatorie a frecventei cardiace.
Studii hemodinamice au demonstrat ca ramiprilul scade semnificativ rezistenta periferica. De regula,
nu se produc modificari relevante clinic ale fluxului plasmatic renal si ale ratei filtrarii glomerulare.
La majoritatea pacientilor, debutul actiunii antihipertensive are loc la aproximativ 1,5 ore de la
administrarea ramiprilului, maximul inregistrandu-se dupa 5–9 ore. Efectul hipotensor al unei doze
definite de ramipril s-a evidentiat, de obicei, dupa 3-4 saptamani. La doza zilnica recomandata,
actiunea antihipertensiva se pastreaza si in cursul terapiei pe termen lung. Intreruperea rapida a
administrarii de ramipril determina o crestere tensionala rapida (fenomen de rebound).
La pacientii cu insuficienta cardiaca, studiile hemodinamice au aratat ca ramiprilul scade rezistenta
periferica si creste capacitatea venoasa. Rezulta astfel o scadere a presarcinii si postsarcinii (scaderea
presiunii de umplere ventriculara). Ulterior, sub tratament cu ramipril, s-a observat o crestere a
volumului cardiac pe minut, a indexului cardiac si a capacitatii de incarcare.
Un studiu placebo controlat pe aproximativ 2000 pacienti cu insuficienta cardiaca usoara sau moderata
post-infarct miocardic (2-9 zile) a aratat ca mortalitatea totala sub tratament cu ramipril a fost cu 27%
mai mica fata de placebo.
La pacientii cu risc cardiovascular crescut datorita unor afectiuni vasculare (de exemplu boala
coronariana, accident cerebral sau stenoza arteriala periferica in antecedente) sau diabetului zaharat cu
cel putin un factor de risc asociat (microalbuminemie, hipertensiune arteriala, hipercolesterolemie,
fumat), ramiprilul a fost administrat profilactic, intr-un studiu placebo controlat, la peste 9200
pacienti, aditional terapiei standard. Acest studiu a demonstrat ca ramiprilul reduce semnificativ
incidenta infarctului miocardic, accidentelor cerebrale si a decesului de cauza cardiovasculara. In afara
de asta, ramiprilul reduce mortalitatea generala si necesitatea de proceduri de revascularizare si
intarzie aparitia si evolutia insuficientei cardiace. Atat la tot lotul inrolat, cat si la pacientii diabetici,
ramiprilul reduce riscul aparitiei unei nefropatii. Ramiprilul reduce semnificativ si riscul aparitiei
microalbuminuriei. Aceste efecte au fost observate atat la pacientii hipertensivi, cat si la cei
normotensivi.
La pacientii cu nefropatie constituita non-diabetica sau diabetica, ramiprilul incetineste rata progresiei
insuficientei renale si dezvoltarea unei insuficiente renale terminale, care ar impune dializa renala sau
transplant renal.
La pacientii cu nefropatie incipienta non-diabetica sau diabetica, ramiprilul reduce rata excretiei
albuminei.
5.2. Proprietăti farmacocinetice
Dupa administrare orala, ramiprilul se absoarbe rapid, fara ca absorbtia sa fie influentata de ingestia
concomitenta de alimente. Concentratia plasmatica maxima se atinge dupa aproximativ 1 ora.
Dupa absorbtie, ramiprilul este aproape in totalitate hidrolizat in ficat, in substanta activa, ramiprilat.
Concentratiile plasmatice maxime de ramiprilat se ating dupa 2-4 ore de la administrarea orala de
ramipril. Eliminarea ramiprilatului are loc in mai multe faze. In faza de distributie si de eliminare,
concentratiile plasmatice ale ramiprilului scad, cu un timp de injumatatire plasmatica prin eliminare de
aproximativ 3 ore. Urmeaza o faza de tranzitie, cu un timp de injumatatire plasmatica prin eliminare
de aproximativ 15 ore si o faza terminala lunga, cu concentratii plasmatice de ramiprilat foarte mici si
un timp de injumatatire plasmatica prin eliminare de aproximativ 4-5 zile. Faza terminala lunga se
datoreaza disocierii lente a ramiprilatului din legatura cu enzima de conversie. In vitro, s-a confirmat
un timp de injumatatire al disocierii de 10,7 ore. In ciuda timpului de injumatatire lung, concentratia
plasmatica constanta de ramiprilat (dupa administrarea de doze orale multiple de 2,5 mg ramipril sau
mai mari) se atinge dupa aproximativ 4 zile. Dupa administrari multiple, se stabileste un timp de
injumatatire plasmatica prin eliminare “efectiv”, relevant pentru dozare, de aproximativ 13-17 ore.
Volumul aparent de distributie al ramiprilului este de aproximativ 90 l, iar volumul aparent de
distributie al ramiprilatului de aproximativ 500 l.
Legarea de proteinele plasmatice este de 73 % pentru ramipril si de 56 % pentru ramiprilat.
In caz de functie renala afectata (clearance al creatininei < 60 ml/min), eliminarea renala a
ramiprilatului este redusa, iar clearance-ul ramiprilatului scade proportional cu clearance-ul
8
creatininei. Rezulta astfel concentratii plasmatice crescute de ramiprilat, care scad mai lent decat la cei
cu functie renala normala.
Functia hepatica afectata determina, la doze mari (10 mg), incetinirea transformarii ramiprilului in
ramiprilat si o eliminare mai lenta a ramiprilatului.
La pacientii cu insuficienta cardiaca s-a observat, dupa administrarea de 5 mg ramipril/zi timp de 2
saptamani, crestera concentratiilor plasmatice de ramiprilat si cresterea ariei de sub curba concentratiei
plasmatice in functie de timp (ASC) de 1,5-1,8 ori.
Farmacocinetica ramiprilului la varstnici (65-76 de ani) este comparabila cu cea de la tineri.
Dupa administrarea orala de ramipril marcat radioactiv, 39% din radioactivitate se regaseste in fecale
si aproximativ 60% in urina.
Dupa administrarea intravenoasa de ramipril, aproximativ 50-60% din doza se regaseste sub forma de
ramipril sau metaboliti in urina. Daca se administreaza ramiprilat intravenos, aproximativ 70% din
doza se regaseste sub forma de ramiprilat sau metaboliti in urina. Corespunzator, atat pentru ramipril
cat si pentru ramiprilat, aproximativ 50%, respectiv 30% din doza se elimina pe cale non-renala. La
pacientii cu drenaj biliar, la 24 ore dupa administrarea orala de 5 mg ramipril, se regasesc aproape
aceleasi procente in urina si in lichidul biliar.
Datorita metabolizarii importante dupa administrarea orala, in urina se gasesc cantitati mici de ramipril
nemodificat. Pe langa activarea in ramiprilat, ramiprilul este transformat si glucuronidat si in
diketopiperazina inactiva. Ramiprilatul este, de asemenea, glucuronidat si transformat in acid
diketopiperazinic. Cu exceptia ramiprilatului, toti ceilalti metaboliti ai ramiprilului sunt farmacologic
inactivi.
Biodisponibilitate
Biodisponibilitatea ramiprilului dupa administrarea orala este de 15% pentru 2,5 mg ramipril si de
28% pentru 5 mg ramipril. Concentratia plasmatica a ramiprilatului, dupa administrare orala de 2,5 mg
si 5 mg ramipril, este de 45% raportat la concentratia dupa administrarea intravenoasa a acelorasi doze
de ramipril.
5.3. Date preclinice de sigurantă
Toxicitatea acuta
Cu un DL50 de peste 10000 mg/kg la soareci si sobolani si de peste 1000 mg/kg la caini beagle,
administrarea orala de ramipril nu a demonstrat toxicitate acuta.
Toxicitatea cronica
Studii de toxicitate cronica a ramiprilului au fost efectuate pe sobolani, caini si maimute.
Administrarea cronica zilnica de 40 mg ramipril/kg la sobolani a determinat aparitia anemiei si a
tulburarilor electrolitice plasmatice. Modificarile morfologice renale (tubuloatrofie distala) care apar la
doze ≥ 3,2 mg ramipril/kg reprezinta efecte care pot fi explicate farmacodinamic si care sunt
caracteristice acestei clase de substante. Atrofia tubulara s-a evidentiat numai la sobolani, nu si la caini
sau maimute. La anumite specii de caini si maimute, s-a observat marirea aparatului juxtaglomerular,
mai ales la doze ≥ 250 mg ramipril/kg si zi. Aceasta reprezinta o dovada indirecta a actiunii de
inhibare a enzimei de conversie a angiotensinei (productie crescuta de renina).
Modificari electrolitice si ale tabloului sangiun s-au evidentiat si la caini si maimute.
Potential carcinogen si mutagen
Studii pe termen lung cu ramipril la soareci si sobolani nu au evidentiat proprietati carcinogene.
Aparitia, mai ales la sobolanii masculi, de celule oxifile in tubulii renali, dupa administrarea de doze
relativ mari de ramipril, se coreleaza cu modificarile morfologice si functionale ale insuficientei renale
cronice legate de varsta.
Cercetarile privind potentialul mutagen in teste multiple au avut rezultate negative.
Toxicitate asupra functiei de reproducere
Cercetarile privind toxicitatea asupra reproducerii efectuate la sobolani, iepuri si maimute nu au
evidentiat proprietati teratogene ale substantei.
Administrarea de ramipril la sobolani in cursul perioadei fetale si a perioadei de alaptare in doze ≥10
mg/kg si zi a determinat la descendenti afectari renale ireversibile.
9
Nu a fost afectata fertilitatea la femelele si masculii de sobolan. Studii la animale au dovedit ca
ramipril se excreta in laptele matern.
Imunotoxicitate
Studiile de imunotoxicitate au fost negative.
6. PROPRIETĂTI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipientilor
Zenra 2,5, comprimate, 2,5 mg
Hidroximetilpropilceluloza 5mPas (tip 2910), amidon de porumb pregelatinizat, celuloza
microcristalina, stearilfumarat de sodiu, oxid galben de fer (E 172)
Zenra 5, comprimate, 5 mg
Hidroximetilpropilceluloza 5mPas (tip 2910), amidon de porumb pregelatinizat, celuloza
microcristalina, stearilfumarat de sodiu, oxid rosu de fer (E 172)
Zenra 10, comprimate, 10 mg
Metilhidroxipropilceluloza, amidon pregelatinizat, celuloză microcristalina, stearilfumarat de sodiu.
6.2 Incompatibilităti
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Zenra 2,5, comprimate, 2,5 mg
Zenra 5, comprimate, 5 mg
Zenra 10, comprimate, 10 mg
5 ani
6.4 Precautii speciale pentru păstrare
Zenra 2,5, comprimate, 2,5 mg
Zenra 5, comprimate, 5 mg
Zenra 10, comprimate, 10 mg
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
6.5 Natura
şi continutul ambalajului
Zenra 2,5, comprimate, 2,5 mg
Cutie cu 2 blistere PVC/Al a cate 14 comprimate.
Zenra 5, comprimate, 5 mg
Cutie cu 2 blistere PVC/Al a cate 14 comprimate.
Zenra 10, comprimate, 10 mg
Cutie cu 2 blistere PVC/Al a cate 14 comprimate.
6.6 Instructiuni
privind
pregătirea medicamentului în vederea administrării şi eliminării
reziduurilor
Nu există cerinte speciale.
10
7. DETINĂTORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATĂ
ZENTIVA S.A.,
B-dul Theodor Pallady, nr.50, 032266 Bucuresti, Romania
8.
NUMERELE AUTORIZATIILOR DE PUNERE PE PIATĂ
Zenra 2,5, comprimate, 2,5 mg: 7454/2006/01
Zenra 5, comprimate, 5 mg: 7455/2006/01
Zenra 10, comprimate, 10 mg: 7456/2006/01
9.
DATA PRIMEI AUTORIZĂRI
Autorizare: Decembrie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2006
11
NR. 7455/2006/01
NR. 7456/2006/01 Prospect
ZENRA 2,5, comprimate, 2,5 mg
Ramipril
ZENRA 5, comprimate, 5 mg
Ramipril
ZENRA 10, comprimate, 10 mg
Ramipril
Compoziţie
Zenra 2,5, comprimate, 2,5 mg
Un comprimat contine ramipril 2,5 mg si excipienti: hidroxipropilmetilceluloza, amidon de porumb
pregelatinizat, celuloza microcristalina, stearilfumarat de sodiu, oxid galben de fer (E172).
Zenra 5, comprimate, 5 mg
Un comprimat contine ramipril 5 mg si excipienti: hidroxipropilmetilceluloza, amidon de porumb
pregelatinizat, celuloza microcristalina, stearilfumarat de sodiu, oxid rosu de fer (E172).
Zenra 10, comprimate, 10 mg
Un comprimat contine ramipril 10 mg si excipienti: metilhidroxipropilceluloză, amidon pregelatinizat,
celuloză microcristalină, stearilfumarat de sodiu.
Grupa farmacoterapeutică
Produse active pe sistemul renină-angiotensină-aldosteron, inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei, codul ATC: C09AA05.
Indicaţii terapeutice
-
Hipertensiune arteriala esentiala;
-
Insuficienta cardiaca congestiva;
-
Tratamentul pacientilor care in primele zile dupa un infarct miocardic acut prezinta semne
clinice de insuficienta cardiaca congestiva;
-
Profilaxia infarctului miocardic, a accidentului vascular cerebral sau a decesului de cauza
cardiovasculara si reducerea necesitatii de proceduri de revascularizare la pacientii cu risc
cardiovascular crescut, cum ar fi pacientii cu boala coronariana manifesta (cu sau fara
antecedente de infarct miocardic), cu antecedente de accident vascular cerebral sau cu
antecedente de boala vasculara periferica;
-
Profilaxia infarctului miocardic, a accidentului vascular cerebral sau a decesului de cauza
cardiovasculara la pacientii diabetici;
-
Tratamentul nefropatiei non-diabetice si diabetice incipiente sau constituite.
Contraindicaţii
-
Hipersensibilitate la ramipril sau la oricare dintre excipienti;
-
Antecedente de edem angioneurotic (de exemplu consecutiv unui tratament anterior cu
inhibitori ai enzimei de conversie);
-
Stenoza arterei renale, bilaterala sau unilaterala pe rinichi unic;
- Post-transplant
renal;
-
Stenoza aortica sau mitrala, relevante hemodinamic;
1
Error : Bad color -
Cardiomiopatie hipertrofica obstructiva;
- Hiperaldosteronism
primar;
- Sarcina;
- Alaptare.
Daca terapia cu Zenra se initiaza la pacienti cu insuficienta cardiaca usoara/moderata post-infarct
miocardic, urmatoarele contraindicatii se vor lua in considerare:
- Hipotensiune
arterială permanenta (tensiunea arteriala sistolica sub 90 mmHg);
-
Tulburari de reglare ale tensiunii arteriale in ortostatism (scaderera tensiunii arteriale sistolice cu
≥ 20 mmHg dupa 1 minut de clinostatism);
-
Insuficienta cardiaca severa (NYHA IV);
-
Angina pectorala instabila;
-
Aritmii ventriculare care pun în pericol viata pacientului;
- Cord
pulmonar.
Deoarece nu exista suficienta experienta, Zenra nu se va administra in urmatoarele situatii:
-
Tulburari severe ale functiei renale (clearance al creatininei < 30 ml/min);
- Dializa;
-
Afectiuni hepatice primare sau insuficienta hepatica;
-
Insuficienta cardiaca decompensata netratata;
- Copii.
Precauţii
In cursul terapiei cu Zenra nu sunt permise proceduri de dializa sau hemofiltrare cu membrane de flux
mare din poliacrilonitril natrium-2-metilalilsulfonat).
In situatia in care se impune realizarea dializei sau hemofiltrarii, terapia cu Zenra va fi in prealabil
inlocuita cu un alt medicament adecvat (nu cu un alt inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei)
sau se va utiliza un alt tip de membrane.
In cursul aferezei lipoproteinelor de densitate mica cu dextran sulfat in cursul terapiei cu inhibitori ai
enzimei de conversie angiotensinei, pot sa apara reactii anafilactoide care pot pune in pericol viata
bolnavului.
In cursul terapiei de desensibilizare impotriva veninului de insecte (de exemplu albine sau viespi) in
cursul terapiei cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, pot sa apara reactii anafilactoide
care pot pune in pericol viata bolnavului (cadere tensionala, dispnee, varsaturi, reactii cutanate
alergice). Reactiile de hipersensibilitate pot sa apara si consecutiv intepaturilor de insecte.
In caz de edem angioneurotic sever, cu implicarea limbii, glotei si/sau laringelui, se recomanda
urmatoarele masuri: imediat se va administra epinefrina 0,3–0,5 mg subcutanat sau 0,1 mg intravenos,
lent sub controlul tensiunii arteriale si EKG, urmata de administrarea sistemica de glucocorticoizi.
Ulterior, se recomanda administrarea de antihistaminice H1. In caz de deficit cunoscut de inactivator
C1, poate fi administrat inactivator C1.
Daca sunt necesare afereza lipoproteinelor de densitate mica sau terapia de desensibilizare impotriva
veninului de insecte, inhibitorul enzimei de conversie va fi inlocuit cu un alt medicament adecvat,
dintr-o alta clasa terapeutica.
Zenra se poate administra numai dupa o foarte stricta evaluare a raportului risc/beneficiu si numai sub
un strict si regulat control al parametrilor clinici si paraclinici reprezentativi, in urmatoarele situatii:
-
Proteinurie relevanta clinic (peste 1 g/zi);
-
Tulburari electrolitice relevante clinic;
-
Tulburari ale rectiilor imune sau boli de colagen (de ex. lupus eritematos, sclerodermie);
-
Tratament sistemic concomitent cu medicamente cu efect imunosupresor (de exemplu
glucocorticoizi, citostatice, antimetaboliti), alopurinol, procainamida sau litiu.
Inainte de initierea terapiei cu Zenra trebuie verificata integritatea functiei renale.
Mai ales in prima faza a tratamentului, se vor monitoriza atent tensiunea arteriala si parametrii
paraclinici reprezentativi, la pacientii cu:
-
deficit de sare sau/si lichide;
-
functie renala afectata;
-
hipertensiune arteriala severa;
2
-
pacienti peste 65 de ani;
-
insuficienta cardiaca, mai ales post-infarct miocardic acut.
Mai ales la inceputul terapiei si la pacientii cu risc (cu insuficienta renala sau cu boli de colagen) sau
sub tratament concomitent cu imunosupresoare, citostatice, alopurinol, procainamida, se recomanda
controlul regulat al electrolitilor serici si creatininemiei ca si a tabloului sanguin.
Daca in cursul terapiei cu Zenra apar simptome ca febra, inflamarea ganglionilor limfatici si/sau
inflamarea gatului, trebuie controlata formula leucocitara.
Interacţiuni
Urmatoarele interactiuni au fost descrise atunci cand urmatoarele produse se administreaza
concomitent cu Zenra sau cu alti inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei:
-
Sare: reduce efectul hipotensor si actiunea de ameliorare a simptomelor insuficientei cardiace
ale ramiprilului;
-
Antihipertensive (mai ales diureticele) si alte medicamente cu potential hipotensor (de exemplu
nitrati, antidepresive triciclice, anestezice): intensifica efectul hipotensor al ramiprilului;
-
Analgezice, antiflogistice (de exemplu acid acetilsalicilic, indometacin): posibila reducere a
efectului hipotensor al ramiprilului;
-
Potasiu, diuretice care retin potasiu (de exemplu spironolactona, amilorid, triamteren) ca si alte
medicamente care pot determina cresterea kaliemiei: accentueaza cresterea kaliemiei;
-
Litiu: cresterea litemiei (se va monitoriza litemia);
-
Alcool etilic: potentarea efectului hipotensor si a efectelor nervos centrale ale alcoolului etilic;
-
Hipnotice, anestezice: potentarea efectului hipotensor (anestezistul trebuie informat asupra
terapiei cu ramipril);
-
Alopurinol, citostatice, imunosupresoare, glucocorticoizi sistemici, procainamida: risc de
leucopenie;
-
Antidiabetice orale (de exemplu sulfonilureice, biguanide), insulina: potentarea efectului
hipoglicemiant de catre ramipril;
-
Heparina: in cazul asocierii apare posibilitatea cresterii concentratiei serice de potasiu;
-
Agenti vasopresori simpatomimetici (de exemplu adrenalina): administrarea concomitenta
poate determina o posibila diminuare a efectului antihipertensiv al ramiprilului (se recomanda
monitorizarea atenta a tensiunii arteriale);
-
Antiacide: asocierea determina scaderea biodisponibilitatii inhibitorilor de enzima de conversie;
-
Alcool: consumul de alcool in timpul tratamentului potentează efectul antihipertensiv al
ramiprilului.
Atenţionări speciale
Sarcina şi alăptarea
Exista o experienta insuficienta cu privire la administrarea produsului in timpul sarcinii.
Pentru inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei au fost raportate in ultimii ani cazuri de
afectare fetala caracterizata prin hipoplazie severa a oaselor craniului, retard al dezvoltarii intrauterine,
oligohidramnios si anurie neonatala care poate evolua pana la moartea fatului. Cauza se presupune a fi
actiunea hipotensoare asupra fatului in trimestrele 2 si 3 de sarcina.
Daca medicamentul se inlocuieste la timp in primul trimestru de sarcina cu un alt hipotensor, astfel de
consecinte nu sunt de asteptat.
Inainte de initierea terapiei cu Zenra la femeile de varsta fertila, trebuie exclusa eventualitatea unei
sarcini, iar in cursul tratamentului pacientele trebuie sa foloseasca metode contraceptive eficiente.
Daca pacienta ramane insarcinata in cursul terapiei cu Zenra, acesta se va inlocui, conform
recomandarii medicului, cu un alt preparat cu mai putine riscuri pentru fat, deoarece terapia cu Zenra
poate afecta fatul, in special in cursul ultimelor 6 luni de sarcina.
Nu exista experienta privind administrarea produsului la om in timpul alaptarii.
Daca tratamentul cu Zenra este necesar in timpul perioadei de alaptare, alaptarea va fi intrerupta.
Capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Tratamentul cu acest medicament necesita controale medicale regulate. Datorita reactivitatii
individuale diferite, capacitatea de reactie poate fi afectata, astfel incat sa influenteze capacitatea de a
3
conduce vehicule sau de a folosi utilaje, mai ales la inceputul tratamentului, la cresterea dozei, sau in
asociere cu alcoolul etilic.
Doze şi mod de administrare
Mai ales la pacientii cu deficit de sare sau/si lichide (de exemplu cu diaree, varsaturi, terapie
diuretica), insuficienta cardiaca, mai ales dupa infarct miocardic acut, sau hipertensiune arteriala
severa, la inceputul terapiei cu Zenra poate sa apara o scadere accentuata a tensiunii arteriale.
Daca este posibil, inainte de inceperea terapiei cu Zenra, tratamentul diuretic ar trebui intrerupt sau
doza redusa, iar tulburările hidroelectrolitice corectate (la pacientii cu insuficienta cardiaca se va tine
cont de riscul supraincarcarii volemice).
La acesti pacienti, tratamentul se va incepe cu doza minima de 1,25 mg ramipril pe zi, dimineata.
Dupa administrarea primei doze, dar si dupa orice crestere a dozei de ramipril si/sau a unui diuretic de
ansa, acesti pacienti trebuie supravegheati medical cel putin 8 ore, pentru a se evita aparitia unei reactii
hipotensive necontrolate.
La unii pacienti varstnici (peste 65 de ani) reactia la inhibitorii enzimei de conversie poate fi mai
puternica decat la pacientii tineri. De aceea, la pacientii varstnici se va lua in considerare o doza de
atac mai mica (1,25 mg ramipril pe zi).
La pacientii cu hipertensiune arteriala maligna sau cu insuficienta cardiaca, mai ales dupa infarct
miocardic acut, initierea terapiei cu Zenra se va face in conditii de spitalizare.
La pacientii cu functie renala normala, daca nu se prescrie altfel, se vor utiliza urmatoarele doze:
Tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale
Doza initiala recomandata este de 2,5 mg ramipril o data pe zi, dimineata.
Daca nu se obtine normalizarea tensiunii arteriale cu aceasta doza, doza poate fi marita la 5 mg
ramipril pe zi. Cresterea dozei se va face la intervale de 3 saptamani.
Doza uzuala de intretinere recomandata este de 2,5–5 mg ramipril pe zi, doza maxima recomandata
fiind de 10 mg ramipril pe zi.
Insuficienta cardiaca congestiva
Doza initiala recomandata este de 1,25 mg ramipril o data pe zi. In functie de raspunsul terapeutic,
doza poate fi marita. Orice crestere a dozei se va face prin dublarea acesteia, la intervale de 1–2
saptamani. Doza zilnica maxima recomandata este de 10 mg ramipril pe zi. Doza zilnica uzuala
recomandata, de 2,5 mg ramipril sau mai mare, poate fi administrata fie in priza unica, fie divizata in
doua prize.
Insuficienta cardiaca post-infarct miocardic acut
Doza initiala uzuala recomandata este de 5 mg ramipril, divizata in doua prize de cate 2,5 mg ramipril,
dimineata si seara. Daca aceasta doza nu este bine tolerata de catre pacient, se va reduce la 1,25 mg
ramipril dimineata si seara, timp de doua zile. In functie de starea pacientului, dupa aceea, se poate
creste din nou doza. Cresterea dozei se va face prin dublarea acesteia, la intervale de 1–3 zile. Ulterior,
doza zilnica totala poate fi administrata intr-o singura priza, o data pe zi. Doza zilnica maxima
recomandata este de 10 mg ramipril.
Nu exista suficienta experienta cu privire la tratamentul pacientilor cu insuficienta cardiaca severa
(clasa NYHA IV) imediat post-infarct miocardic acut.
Tratamentul, daca se decide administrarea, se va initia cu o doza de 1,25 mg ramipril o data pe zi, care
se va creste numai cu deosebita prudenta.
La pacientii cu insuficienta cardiaca post-infarct miocardic acut, terapia cu Zenra se poate initia cel
mai devreme la 2 zile de la producerea infarctului, dar nu mai tarziu de 10 zile de la acesta. Se
recomanda sa nu se depaseasca 15 luni de tratament.
Profilaxia infarctului miocardic, a acidentului vascular cerebral sau a decesului de cauza
cardiovasculara
Doza initiala recomandata este de 2,5 mg ramipril o data pe zi. In functie de toleranta individuala,
doza va fi crescuta treptat. Cresterea dozei se va face prin dublarea acesteia dupa 1 saptamana. Dupa 3
saptamani, doza va fi din nou dublata pana la doza uzuala de intretinere de 10 mg ramipril pe zi.
4
Pacienti cu functie renala afectata (clearance al creatininei intre 30–60 ml/min si creatinina serica intre
1,2–1,8 mg/dl)
Doza initiala recomandata va fi de 1,25 mg ramipril pe zi, dimineata. Doza de intretinere recomandata
va fi, in general, de 2,5 mg ramipril pe zi. Nu se va depasi doza de 5 mg ramipril pe zi.
Nefropatie diabetica si nondiabetica incipienta sau constituita
Doza initiala recomandata este de 1,25 mg ramipril o data pe zi.
In functie de toleranta pacientului, doza poate fi crescuta. In acest caz se recomanda dublarea dozei la
intervale de 2-3 saptamani.
Doza zilnica maxima recomandata este de 5 mg ramipril.
La pacientii pretratati cu un diuretic se recomanda intreruperea diureticului cu cel putin 2-3 zile (sau in
functie de durata de actiune a diureticului, chiar cu mai multe zile) inainte de initierea tratamentului cu
Zenra, sau cel putin reducerea dozei de diuretic.
La pacientii cu functie hepatica afectata, raspunsul la terapia cu Zenra poate fi crescut sau diminuat.
De aceea, la acesti pacienti, tratamentul se va initia sub stricta supraveghere medicala. Doza zilnica
maxima in astfel de cazuri este de 2,5 mg ramipril pe zi.
Comprimatele se pot administra independent de orarul meselor, cu o cantitate suficienta de lichid.
La pacientii cu insuficienta cardiaca post-infarct miocardic acut doza zilnica recomandata se va diviza
in doua prize (dimineata si seara). In rest, doza zilnica poate fi administrata in priza unica, dimineata.
Reacţii adverse
Urmatoarele reactii adverse au fost observate in cursul terapiei cu Zenra sau cu alti inhibitori ai
enzimei de conversie a angiotensinei:
Tulburari cardiace si vasculare
Ocazional, poate sa apara o scadere excesiva a tensiunii arteriale, mai ales dupa prima doza sau la
cresterea dozei de ramipril sau a unui diuretic asociat ca si la pacienti cu deficit de sare si/sau lichide
(de exemplu tratati anterior cu diuretice), insuficienta cardiaca, mai ales dupa infarct miocardic acut,
hipertensiune arteriala severa, cu simptome ca: ameteli, tulburari de concentrare, transpiratii,
slabiciune, tulburari de vedere, sincope (mai rar).
Urmatoarele reactii adverse au fost raportate in cazuri izolate, in relatie cu o scadere excesiva a
tensiunii arteriale, sub tratament cu inhibitori ai enzimei de conversie: fenomene Raynaud, tahicardie,
palpitatii, angina pectorala, infarct miocardic, hipoxie cerebrala, hemoragie cerebrala ischemica. De
asemenea, pot sa apara sau sa se agraveze tulburarile de ritm cardiac; tulburarile circulatorii ca urmare
a unei stenoze vasculare pot fi accentuate sub tratament cu Zenra.
Tulburari renale si ale cailor urinare
Ocazional, pot sa apara sau sa se agraveze tulburari ale functiei renale, in cazuri izolate mergand pana
la insuficienta renala. Rar, s-a semnalat proteinurie, partial cu deteriorarea concomitenta a functiei
renale.
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Ocazional, pot sa apara tuse uscata si bronsita; rar, dispnee, agravarea astmului bronsic, sinuzita,
rinita; in cazuri izolate bronhospasm, glosita si uscaciunea gurii.
In cazuri izolate, sub tratament cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, poate sa apara
edem angioneurotic cu implicarea laringelui, glotei si/sau a limbii.
Tulburari gastrointestinale si hepatobiliare
Ocazional, pot sa apara dureri gastrice, greata, tulburari la nivelul abdomenului superior (uneori cu
cresterea enzimelor pancreatice) si tulburari de tranzit; rar, xerostomie, stomatită, varsaturi, diaree,
constipatie si inapetenta.
5
Rar, in cursul terapiei cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, a fost observat un sindrom
care debuteaza cu icter colestatic si poate progresa pana la necroza hepatica (uneori cu sfarsit letal).
Relatia de cauzalitate nu este clara.
Daca apar icterul sau o crestere semnificativa a enzimelor hepatice, tratamentul cu Zenra trebuie
intrerupt, iar pacientul va fi supraveghat medical atent.
De asemenea, au fost descrise cazuri izolate de tulburari ale functiei hepatice, hepatita hepatocelulara
sau colestatica, insuficienţă hepatica, pancreatita si ileus, in cursul tratamentului cu inhibitori ai
enzimei de conversie.
Afectiuni cutanate
Ocazional, pot sa apara reactii cutanate alergice cum ar fi exantem sau enantem maculo-papular sau
lichenoid; rar, urticarie, prurit, reactii cutanate severe ca eritem multiform sau edem angioneurotic cu
implicarea buzelor, fetei si/sau a extremitatilor si care impun intreruperea terapiei cu ramipril. Este
posibil sa apara si alte edeme mai usoare, nonangioneurotice (de exemplu la nivelul membrelor
inferioare).
In cazuri izolate s-au raportat modificari cutanate de tip pemfigoid sau psoriaziform, fotosensibilitate,
eritem, alopecie, onicoliza si aparitia sau intensificarea unei simptomatologii de tip sindrom Raynaud.
In cazuri izolate, aceste reactii cutanate pot fi insotite de febra, mialgii, artralgii, artrite, vasculite,
eozinofilie si/sau titruri crescute de anticorpi antinucleari.
Daca se suspecteaza o reactie cutanata severa, se va intrerupe imediat administrarea Zenra si se va
reevalua tratamentul.
Tulburari ale sistemului nervos, acustice si vestibulare, oculare
Ocazional, pot sa apara cefalee, oboseala, somnolenta, depresie, tulburari ale somnului, impotenta
sexuala, diminuarea libidoului, parestezii, tremor, tulburari de echilibru, confuzie, anxietate,
nervozitate, neliniste, tremor, tulburari ale auzului (de ex. tinitus), vedere incetosata, conjunctivita,
tulburari ale gustului sau pierderea pasagera a gustului.
Tulburări ale sistemului imunitar
În cazuri rare a fost raportat un complex de simptome, constând în unul sau mai multe din
următoarele: febră, serozită, vasculită, mialgii, miozită, artralgii/artrită, test pozitiv pentru ANA,
creşterea VSH, eozinofilie, leucocitoză, exantem, fotosensibilizare sau alte reacţii dermatologice de
severitate diferită.
Tulburări psihice
Au fost raportate: depresie, confuzie, nervozitate.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
S-au raportat crampe musculare, mialgii, artralgii
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
In cursul tratamentului in cazuri rare s-a raportat impotenţă si in cazuri izolate ginecomastie.
Tulburări generale
Au fost raportate frecvent ameţeli, cefalee, astenie si rar durere toracică, transpiraţii, tulburări de somn
Investigatii diagnostice
Ocazional, pot sa scada hemoglobina, hematocritul, numarul de leucocite sau de trombocite. Rar, mai
ales la pacientii cu functie renala afectata, cu boli de colagen sau sub tratament concomitent cu
alopurinol, procainamida sau medicamente cu efect imunosupresor, pot sa apara anemie,
trombocitopenie, eozinofilie si in cazuri izolate, agranulocitoza sau pancitopenie (ca urmare a
mielosupresiei).
In cazuri izolate, au fost raportate hemoliza/anemie hemolitica, asociate cu deficit de glucozo-6-
fosfatdehidrogenaza, fara sa se se poata dovedi o relatie cauzala cu inhibitorii enzimei de conversie a
angiotensinei.
Rar, mai ales la pacientii cu functie renala afectata, s-au observat cresteri ale uremiei, creatininemiei si
kaliemiei, ca si scaderea natriemiei. La pacientii cu diabet zaharat s-a observat cresterea kaliemiei.
6
De asemenea, poate sa apara cresterea eliminarii urinare de proteine.
In cazuri izolate s-a observat cresterea nivelelor bilirubinei si enzimelor hepatice.
Parametrii paraclinici mentionati mai sus trebuie controlati regulat inainte si in cursul tratamentului cu
Zenra.
Supradozaj
Simptome
In functie de gravitatea supradozajului, pot sa apara urmatoarele simptome: hipotensiune arteriala
severa, bradicardie, soc, tulburari electrolitice, insuficienta renala.
Tratament
In caz de supradozaj, masurile terapeutice se vor aplica in functie de momentul si tipul supradozajului,
ca si in functie de tipul si gravitatea simptomelor.
Dupa masurile generale pentru eliminarea ramiprilului (lavaj gastric, administrarea de absorbanti si
sulfat de sodiu in decurs de 30 de minute de la supradozaj), se vor supraveghea si corecta parametrii
vitali in sectia de terapie intensiva. Ramiprilul nu poate fi dializat. In caz de hipotensiune arteriala, se
vor administra solutii saline si substituenti de volum, iar in caz ca nu se obtine astfel raspunsul dorit,
se vor administra catecolamine intravenos. Poate fi necesara si administrarea de angiotensina II.
Se vor monitoriza electrolitii si creatinina serica.
Păstrare
Zenra 2,5, comprimate, 2,5 mg
Zenra 5, comprimate, 5 mg
Zenra 10, comprimate, 10 mg
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
A nu se utiliza după data expirării înscrisă pe ambalaj.
A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.
Ambalaj
Zenra 2,5, comprimate, 2,5 mg
Cutie cu 2 blistere a cate 14 comprimate.
Zenra 5, comprimate, 5 mg
Cutie cu 2 blistere a cate 14 comprimate.
Zenra 10, comprimate, 10 mg
Cutie cu 2 blistere a cate 14 comprimate.
Producători
Zenra 2,5, comprimate, 2,5 mg
AVENTIS PHARMA DEUTSCHLAND GmbH,
D 65926 Frankfurt am Main, Germania
AVENTIS PHARMA S.p.A,
Strada Statale 17, km 22, Scoppito AQ, Italia
Zenra 5, comprimate, 5 mg
AVENTIS PHARMA DEUTSCHLAND GmbH,
D 65926 Frankfurt am Main, Germania
AVENTIS PHARMA S.P.A,
Strada Statale 17, km 22, Scoppito AQ, Italia
7
Zenra 10, comprimate, 10 mg
AVENTIS PHARMA DEUTSCHLAND GmbH,
D 65926 Frankfurt am Main, Germania
AVENTIS PHARMA S.p.A,
Strada Statale 17, km 22, Scoppito AQ, Italia
Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă
ZENTIVA S.A.,
B-dul Theodor Pallady, nr.50, 032266 Bucuresti, Romania
Data ultimei verificări a prospectului
Decembrie 2006
8
Informaţii privind etichetarea
ZENRA 5, comprimate, 5 mg
Ramipril
AMBALAJ PRIMAR – blister
Denumirea produsului: ZENRA 5
Denumirea substanţei active: ramipril
Seria de fabricaţie: Serie
Data expirării: EXP.
Numele deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă/sigla: S.C. ZENTIVA S. A
AMBALAJ SECUNDAR - cutie
Denumirea produsului: ZENRA 5
Denumirea substanţei active, concentraţia: ramipril, 5 mg
Forma farmaceutica: comprimate
Compoziţia: ramipril 5 mg şi excipienţi pentru un comprimat
Cantitatea pe ambalaj: 28 comprimate
Calea de administrare: orală
Seria de fabricaţie: Serie
Data expirării: Data expirării
Numele şi adresa deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă/sigla: S.C. ZENTIVA S. A.,
Bulevardul Theodor Pallady, nr. 50, sector 3, Bucureşti, România
Produs realizat de către SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GmbH Germania, în cooperare cu
ZENTIVA S.A. România.
Menţiuni: A se citi prospectul înainte de utilizare.
A nu se utiliza după data de expirare înscrisă pe ambalaj.
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.
Se eliberează pe bază de prescripţie medicală P-6L.
Numărul autorizaţiei de punere pe piaţă: 7455/2006/01
1