ZEPLAN(R) 40 mg
GEDEON RICHTER ROMANIA SA
GEDEON RICHTER ROMANIA S.A.
40mg
Simvastatinum
Compr. film.
Cutie x 1 blist. Al/PVC x 14 compr. film.
3 ani
• Zeplan(r) 40 mg - (Cutie x 2 blist. Al/PVC x 14 compr. film.)
GEDEON RICHTER ROMANIA S.A.
40mg
Simvastatinum
Compr. film.
Cutie x 1 blist. Al/PVC x 14 compr. film.
3 ani
Alte moduri de comercializare ale acestui medicament
• Zeplan(r) 40 mg - (Cutie x 1 blist. Al/PVC x 14 compr. film.)• Zeplan(r) 40 mg - (Cutie x 2 blist. Al/PVC x 14 compr. film.)
Alte produse de la GEDEON RICHTER ROMANIA SA
Moduxin(r) 20 mg • Nitrazepam 5 mg • Reviken • Sistar 10 mg • Sistar 5 mg • Prednison - richter 5 mg • Prazolex(r) 1 mg • Anxiar(r) 1 mg •2942/2002/01-02 ;
4484/2004/01-02 ; Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALÄ‚ A PRODUSULUI MEDICAMENTOS
ZEPLAN® 10 mg
ZEPLAN® 20 mg
ZEPLAN® 40 mg
2. COMPOZIÅ¢IA CALITATIVÄ‚ ÅžI CANTITATIVÄ‚
Zeplan 10 mg
Un comprimat filmat conţine simvastatină 10 mg.
Zeplan 20 mg
Un comprimat filmat conţine simvastatină 20 mg.
Zeplan 40 mg
Un comprimat filmat conţine simvastatină 40 mg.
3. FORMA FARMACEUTICÄ‚
Comprimate filmate.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Cardiopatie ischemică
La pacienţii cu cardiopatie ischemică, cu nivele plasmatice ale colesterolului peste 5,5 mmol/l,
Zeplan este indicat pentru:
- reducerea riscului mortalităţii;
- reducerea riscului de deces de cauză coronariană şi infarct miocardic nonletal;
- reducerea necesităţii procedurilor de revascularizare miocardică (bypass coronarian şi
angioplastie coronariană transluminală percutanată);
- încetinirea progresiei aterosclerozei coronariene, inclusiv reducerea apariţiei de leziuni noi şi
ocluzii totale.
Hiperlipidemie
Zeplan este indicat ca adjuvant al dietei pentru reducerea nivelelor crescute ale colesterolului
total, a LDL-colesterolului, apolipoproteinei B şi trigliceridelor la pacienţi cu
hipercolesterolemie primară, hipercolesterolemie familială heterozigotă sau hiperlipidemie
mixtă, atunci când răspunsul la dietă şi alte măsuri nefarmacologice este insuficient.
Simvastatina creÅŸte HDL-colesterolul ÅŸi de aceea scade raportul LDL-colesterol /HDL-
colesterol ÅŸi colesterol total/HDL-colesterol.
La fel ca pentru orice terapie hipocolesterolemiantă, la începutul tratamentului trebuie evaluaţi
toţi factorii de risc.
Hipercolesterolemia familială homozigotă
Zeplan este indicat ca adjuvant al dietei şi altor măsuri nefarmacologice de reducere a
nivelelor crescute ale colesterolului total, LDL-colesterolului şi apolipoproteinei B la pacienţi
cu hipercolesterolemie familială homozigotă, atunci când răspunsul la aceste măsuri este
inadecvat.
1
Error : Bad color Error : Bad color 4.2 Doze ÅŸi mod de administrare
Zeplan se administrează oral. Pacienţii trebuie să urmeze o dietă hipocolesterolemiantă
standard înainte şi pe toată durata tratamentului cu Zeplan.
Cardiopatie ischemică
Pacienţii cu cardiopatie ischemică pot fi trataţi cu o doză iniţială de 20 mg simvastatină/zi în
priză unică, administrată seara. Ajustarea dozei, dacă este necesară, se va face la intervale de
cel puţin patru săptămâni, până la maximum 80 mg pe zi, administrate seara, în priză unică, în
funcţie de evoluţia colesterolemiei.
Dacă nivelele LDL-colesterolului scad sub 1,94 mmol/l (75 mg/dl) sau colesterolul total scade
sub 3,6 mmol/l (140 mg/dl), dozele de simvastatină trebuie reduse.
Hiperlipidemie
Doza iniţială recomandată este de 10 mg simvastatină/zi, administrată seara. Doza zilnică este
de 10 - 80 mg simvastatină/zi, în priză unică, administrată seara. Un răspuns important la
tratamentul cu Zeplan apare deja la sfârşitul primelor două săptămâni, iar răspunsul terapeutic
maxim apare după 4-6 săptămâni de tratament. Răspunsul se menţine la continuarea
tratamentului. Dacă tratamentul cu Zeplan este întrerupt, colesterolul total revine la valorile
dinaintea tratamentului. Ajustarea dozelor se face după modelul de mai sus (vezi Cardiopatie
ischemică) .
Hipercolesterolemia familială homozigotă
Dozele recomandate pentru pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă sunt de 40
mg simvastatină pe zi în priză unică, seara sau 80 mg simvastatină pe zi, în trei prize: 20 mg
dimineaţa, 20 mg la prânz şi 40 mg seara. Zeplan se utilizează asociat cu alte măsuri de
reducerea a lipidelor sau dacă astfel de tratamente nu sunt disponibile.
Tratament asociat
Zeplan este eficient ca monoterapie sau în asociere cu chelatori ai acizilor biliari. La pacienţii
care primesc ciclosporină, fibraţi sau niacină concomitent cu Zeplan, doza maximă de
simvastatină recomandată este de 10 mg pe zi (vezi 4.4. şi 4.5.).
Insuficienţa renală
Pentru că simvastatina nu prezintă excreţie renală semnificativă, nu este necesară modificarea
dozelor de Zeplan la pacienţii cu insuficienţă renală moderată.
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min), dacă sunt
necesare doze de peste 10 mg simvastatină pe zi, acestea vor fi administrate cu precauţie.
Vârstnici
Eficacitatea tratamentului cu simvastatină la vârstnici este similară cu cea observată la adulţi
la aceleaşi doze. Nu se constată o creştere a frecvenţei reacţiilor adverse manifestate clinic sau
paraclinic.
Copii
Nu au fost realizate studii privind eficienţa şi siguranţa administrării simvastatinei la copii.
4.3 Contraindicaţii
- hipersensibilitate la simvastatină sau la oricare dintre excipienţii produsului;
- afecţiuni hepatice active sau creşteri persistente inexplicabile ale transaminazelor serice;
- porfirie;
- sarcină şi alăptare (vezi 4.6.); femei la vârsta fertilă, în absenţa protecţiei adecvate prin
metode nehormonale;
- tratament concomitent cu itraconazol, ketoconazol, antiproteaze (vezi 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale
Efecte musculare
Simvastatina şi alţi inhibitori de hidroxi-metil-glutaril-CoA reductază (HMG-CoA reductază)
pot produce ocazional miopatie, manifestată prin dureri musculare sau slăbiciune musculară
2
însoţite de creşteri importante ale creatinfosfokinazei (CPK) (>10 ori limita superioară a
normalului). Rabdomioliza, cu sau fără insuficienţă renală secundară mioglobinuriei, poate să
apară rar.
Miopatia datorată interacţiunilor medicamentoase
Incidenţa şi severitatea miopatiei cresc în cazul administrării concomitente a inhibitorilor de
HMG-CoA reductază cu medicamente care pot cauza miopatie, cum sunt gemfibrozilul şi alţi
fibraţi sau niacină (acid nicotinic) administrată în doze hipolipemiante (1 g/zi).
În plus, riscul apariţiei miopatiei creşte odată cu creşterea nivelelor plasmatice ale inhibitorilor
HMG-CoA reductazei. Simvastatina şi alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei sunt
metabolizaţi prin citocromul P450 3A4 (CYP3A4). Anumite medicamente care au efect
inhibitor semnificativ la doze terapeutice asupra acestei căi metabolice pot creşte substanţial
concentraţiile plasmatice ale inhibitorilor HMG-CoA reductazei, crescând astfel riscul de
apariţie a miopatiei. Aceste medicamente sunt: ciclosporina, antifungicele derivate din azol
(itraconazol ÅŸi ketoconazol), antibioticele macrolide (eritromicina ÅŸi claritromicina), inhibitorii
proteazei HIV şi antidepresivul nefazodonă.
Măsuri generale de reducere a riscului miopatiei
Pacienţii care încep tratamentul cu Zeplan trebuie atenţionaţi asupra riscului de apariţie a
miopatiei şi a necesităţii raportării rapide a durerilor musculare inexplicabile, lentorii sau
slăbiciunii musculare. Nivelele CPK de peste 10 ori limita superioară a normalului la un
pacient cu simptome musculare inexplicabile indică miopatie. Tratamentul cu Zeplan trebuie
întrerupt dacă este suspectată sau diagnosticată o miopatie.
Pacienţii cu insuficienţă renală, de obicei apărută ca o complicaţie a diabetului zaharat, au risc
crescut de apariţie a rabdomiolizei. La aceşti pacienţi, creşterea dozei de simvastatină necesită
precauţie. De asemenea, pentru că nu există efecte nefavorabile ale întreruperii pe termen scurt
a tratamentului, Zeplan va fi întrerupt cu câteva zile înaintea intervenţiilor chirurgicale sau
când intervine un eveniment medical sau chirurgical major.
Măsuri de reducere a riscului apariţiei miopatiei datorată interacţiunilor medicamentoase
În cazul tratamentului cu Zeplan asociat cu un medicament cu potenţial de interacţiune,
medicul trebuie să aprecieze beneficiile şi riscurile potenţiale şi să monitorizeze atent
pacientul, în special în primele luni de tratament şi în perioadele următoare creşterii dozelor
ambelor medicamente. Se recomandă determinarea periodică a CPK. Administrarea
concomitentă de Zeplan cu fibraţi sau niacină trebuie evitată, deoarece beneficiile creşterii
acţiunii hipolipemiante sunt depăşite de riscul crescut de apariţie a miopatiei.
Asocierea fibraţilor sau niacinei cu doze mici de simvastatină a fost utilizată în studii clinice
de scurtă durată, fără apariţia miopatiei. Asocierea acestor medicamente cu inhibitorii de
HMG-CoA reductază produce o scădere mică a LDL-colesterolului, însă reducerea nivelelor
trigliceridelor şi creşterea HDL-colesterolului pot fi semnificative. Dacă este necesară
asocierea unuia din aceste medicamente cu Zeplan, este preferabilă niacina, care predispune la
un risc mai mic de apariţie a miopatiei.
La pacienţii trataţi cu Zeplan în asociere cu ciclosporină, fibraţi sau niacină, dozele de
simvastatină nu trebuie să depăşească 10 mg pe zi, pentru că riscul apariţiei miopatiei creşte la
doze mari. Utilizarea concomitentă de Zeplan cu itraconazol, ketoconazol, eritromicină,
claritromicină, inhibitori ai proteazei HIV sau nefazodonă nu este recomandată. Tratamentul
cu Zeplan va fi întrerupt pe durata curei cu aceste medicamente, care, de obicei, este de
scurtă durată.
Utilizarea concomitentă a altor medicamente cu efect inhibitor important asupra CYP3A4 va fi
evitată, cu excepţia cazurilor când beneficiile tratamentului asociat depăşesc riscul crescut.
Hipertrigliceridemia
Deşi simvastatina scade nivelul trigliceridelor, aceasta nu este indicată în hiperlipidemiile
manifestate în principal prin hipertrigliceridemie (hiperlipidemii tip I, IV şi V).
Efecte hepatice
3
Error : Bad color Error : Bad color După începerea tratamentului cu Zeplan pot să apară creşteri tranzitorii minore şi
asimptomatice ale transaminazelor serice, care nu necesită întreruperea tratamentului. Nu
există dovezi că aceste modificări ar fi datorate hipersensibilizării la simvastatină. Se
recomandă efectuarea testelor hepatice la toţi pacienţii înaintea iniţierii tratamentului şi
periodic în timpul tratamentului (de ex. de două ori pe an) în primul an sau cel puţin un an
după creşterea dozei. Pacienţii care primesc doze de 80 mg simvastatină pe zi vor efectua
testele trimestrial. Se acordă atenţie specială pacienţilor cu transaminaze serice crescute, iar la
aceşti pacienţi testele se repetă frecvent. Dacă nivelul transaminazelor este în creştere, mai
ales dacă depăşeşte de trei ori limita superioară a normalului şi creşterea este persistentă,
tratamentul cu Zeplan va fi întrerupt.
Zeplan va fi administrat cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi importante de alcool
etilic şi/sau au antecedente de boală hepatică. Bolile hepatice active sau transaminazele
crescute sunt contraindicaţii pentru utilizarea simvastatinei.
Evaluarea oftalmologică
În absenţa oricărui tratament medicamentos, o creştere a prevalenţei opacifierii cristalinului în
timp este previzibilă, ca rezultat al îmbătrânirii. Datele actuale nu indică vreun efect advers al
simvastatinei asupra cristalinului.
Copii
Siguranţa şi eficacitatea administrării simvastatinei la copii nu au fost stabilite. Zeplan nu este
recomandat pentru uz pediatric.
4.5 Interacţiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacţiuni
Gemfibrozil şi alţi fibraţi, niacină în doze hipolipemiante (1 g/zi). Aceste medicamente cresc
riscul apariţiei miopatiei în cazul administrării concomitente cu simvastatină, probabil pentru
că pot produce miopatie şi în cazul administrării ca monoterapie.(vezi 4.4.). Nu există date că
aceste medicamente modifică farmacocinetica simvastatinei.
Interacţiuni cu CYP3A4.
Simvastatina nu are acţiune inhibitorie asupra CYP3A4 şi, de aceea, nu afectează
concentraţiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate pe această cale. Simvastatina
reprezintă un substrat pentru CYP3A4. Inhibitorii potenţi ai CYP3A4 pot creşte riscul apariţiei
miopatiei prin creşterea concentraţiilor plasmatice ale inhibitorilor HMG-CoA reductazei.
Aceste medicamente sunt: ciclosporina, itraconazolul, ketoconazolul, eritromicina,
claritromicina, inhibitorii proteazei HIV ÅŸi nefazodona.
Sucul de grapefruit conţine unul sau mai multe componente care inhibă CYP3A4. Efectul
consumului moderat (de ex. 240 ml pe zi) este minim (creştere cu 13% a activităţii inhibitorii
asupra HMG-CoA reductazei) şi fără relevanţă clinică. Cantităţile mari (peste 1 l pe zi) trebuie
evitate pentru că produc o creştere semnificativă a activităţii inhibitorii asupra HMG-CoA
reductazei.
Digoxină
Administrarea concomitentă a simvastatinei cu digoxină produce o uşoară creştere (sub 0,3
ng/ml) a concentraţiei plasmatice a digoxinei.
Derivaţi cumarinici
Simvastatina poate potenţa efectul anticoagulantelor cumarinice. La pacienţii cu tratament
anticoagulant se va determina timpul de protrombină înaintea introducerii simvastatinei şi
frecvent la începutul tratamentului cu Zeplan, pentru a depista eventualele modificări ale
timpului de protrombină. Odată obţinut un timp de protrombină stabil, pacienţii vor fi testaţi la
intervalele uzuale pentru un tratament anticoagulant. Dacă doza de simvastatină se modifică,
procedura iniţială trebuie repetată.
4
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcină
Zeplan este contraindicat în sarcină. Ateroscleroza fiind un proces cronic, întreruperea
tratamentului cu Zeplan în timpul sarcinii poate să aibă un impact minor asupra rezultatelor
tratamentului pe termen lung al hiperlipidemiilor. În plus, colesterolul şi alţi produşi ai căii de
biosinteză a colesterolului sunt componente esenţiale ale dezvoltării fetale, inclusiv ale
sintezei steroizilor şi membranelor celulare. Datorită capacităţii inhibitorilor HMG-CoA
reductazei, inclusiv a simvastatinei, de a reduce sinteza colesterolului ÅŸi, posibil, a altor
produşi ai căii de biosinteză a colesterolului, Zeplan este contraindicat pentru utilizarea în
sarcină şi la femei la vârsta fertilă, exceptând pacientele care utilizează metode contraceptive
eficiente nehormonale. Între întreruperea tratamentului cu Zeplan şi concepţie trebuie păstrat
un interval de o lună. Dacă pacientele rămân însărcinate în timpul tratamentului, Zeplan
trebuie întrerupt şi pacienta va fi avertizată asupra riscului potenţial pentru făt.
Pentru că siguranţa administrării la gravide nu a fost stabilită şi nu există un beneficiu aparent
al terapiei cu simvastatină în sarcină, în momentul apariţiei unei sarcini tratamentul cu Zeplan
va fi oprit imediat.
Alăptare
În lipsa datelor privind excreţia în laptele matern, Zeplan nu va fi administrat la femei care
alăptează.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Nu au fost semnalate efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Zeplan este în general bine tolerat. Mai frecvent pot să apară dureri abdominale, constipaţie şi
flatulenţă. Alte reacţii adverse sunt astenia şi cefaleea.
Uneori pot să apară: greaţă, diaree, rash, dispepsie, prurit, bufeuri vasomotorii, alopecie,
somnolenţă, crampe musculare, mialgii, pancreatită, parestezii, neuropatie periferică, vărsături
şi anemie. Rareori pot apărea miopatie, rabdomioliză sau hepatită/icter. Foarte rar apare un
sindrom de hipersensibilitate, care poate fi manifestat prin: angioedem, sindrom lupoid,
polimialgie reumatică, vasculită, trombocitopenie, hipereozinofilie, VSH crescut, artrite,
artralgii, urticarie, fotosensibilitate, febră, hiperemie, dispnee, stare alterată.
Au fost raportate cazuri izolate de dermatomiozită.
Foarte rar a u fost raportate cazuri de tendinopatii, uneori complicate de ruptură.
Valori de laborator.
Rar pot să apară creşteri marcate şi persistente ale transaminazelor serice; fosfataza alcalină şi
γ-glutamil-transpeptidaza pot fi de asemenea crescute. Modificările testelor hepatice sunt în
general uşoare şi tranzitorii. O creştere a nivelului seric al fracţiunii CPK provenite din
muşchii scheletici poate să apară în cazul afectării musculare.
4.9 Supradozaj
Manifestările supradozajului simvastatinei sunt nespecifice şi pacienţii îşi revin fără sechele.
Tratamentul supradozajului constă în măsuri generale de susţinere.
Concentraţia plasmatică maximă se atinge la 1,3-2,4 ore de la ingestie.
5. PROPRIETÄ‚Å¢I FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: hipolipemiante, hipocolesterolemiante şi hipotrigliceridemiante,
inhibitori ai HMG-CoA reductazei.
Cod ATC: C10A A01
5
Implicarea LDL-colesterolului în aterogeneză a fost clar dovedită în studii clinice şi
morfopatologice, precum şi în experimentele la animale. Studiile epidemiologice au stabilit că
o creştere a LDL-colesterolului şi o scădere a HDL-colesterolului reprezintă factori de risc
pentru cardiopatia ischemică.
Simvastatina scade nivelele normale sau crescute ale LDL-colesterolului. LDL-colesterolul se
formează din VLDL şi este catabolizat predominant după legare de receptorii cu afinitate mare
pentru LDL-colesterol. Mecanismul reducerii nivelului LDL-colesterolului de către
simvastatină poate implica reducerea concentraţiei VLDL-colesterolului şi inducţia
receptorilor LDL-colesterolului, conducând la o sinteză redusă şi la un catabolism crescut al
LDL-colesterolului. Concentraţia apolipoproteinei B scade semnificativ în timpul
tratamentului cu simvastatină. Deoarece fiecare particulă de LDL-colesterol conţine o
moleculă de apolipoproteină B, iar apolipoproteina B se regăseşte şi în alte lipoproteine,
aceasta sugerează că simvastatina nu produce doar pierderea colesterolului din LDL-
colesterol, ci şi reducerea concentraţiei particulelor LDL-colesterol circulante. În plus,
simvastatina creşte concentraţia HDL-colesterolului şi reduce trigliceridele plasmatice. Ca
rezultat al acestor modificări, raportul colesterol total/HDL-colesterol şi raportul LDL-
colesterol/HDL-colesterol sunt reduse.
Simvastatina este un inhibitor specific al HMG-CoA reductazei, enzima care catalizează
conversia HMG-CoA în mevalonat. La doze terapeutice, enzima nu este complet blocată,
permiţând astfel producerea de cantităţi necesare de mevalonat pentru procesele biologice.
Conversia HMG-CoA în mevalonat fiind o etapă precoce în biosinteza colesterolului,
tratamentul cu simvastatină nu determină acumularea de steroli cu potenţial toxic. Mai mult,
HMG-CoA este reconvertită rapid în Acetil-CoA, care participă în majoritatea proceselor de
biosinteză în organism.
5.2. Proprietăţi farmacocinetice:
Simvastatina este o substanţă hipolipemiantă derivată sintetic dintr-un produs de fermentaţie al
Aspergillus terreus. Simvastatina, o lactonă inactivă, este rapid hidrolizată in vivo la β-
hidroxiacidul corespunzător, un inhibitor potent al HMG-CoA reductazei.
Absorbţia simvastatinei este estimată la 85% din doză după administrarea orală.
Simvastatina este reţinută extensiv în ficat la primul pasaj, fiind excretată ulterior în bilă. Ca o
consecinţă a extracţiei hepatice extensive (estimată la peste 60%), disponibilitatea substanţei
în circulaţia sistemică, sub formă de inhibitori activi, este mică (sub 5%). Activitatea
inhibitorie totală în circulaţia sistemică prezintă un coeficient de variaţie interindividuală de
aproximativ 48% determinat prin aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp
(ASC).
După administrarea unei doze orale de simvastatină marcată cu 14C, 13% din doză se excretă
în urină şi 60% în fecale (cantitatea eliminată în fecale reprezentând echivalentul de substanţă
eliminată prin bilă şi proporţia neabsorbită). Concentraţiile plasmatice maxime ale
radioactivităţii se ating după 4 ore şi scad rapid la 10% la aproximativ 12 ore postdoză.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu sunt disponibile.
6. PROPRIETÄ‚Å¢I FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Zeplan 10 mg
Lactoză monohidrat, butilhidroxianisol, acid ascorbic, acid citric monohidrat, celuloză
microcristalină, amidon pregelatinizat, stearat de magneziu, Opadry 33G24737.
Zeplan 20 mg
Lactoză monohidrat, butilhidroxianisol, acid ascorbic, acid citric monohidrat, celuloză
microcristalină, amidon pregelatinizat, stearat de magneziu, Opadry 39G22514.
6
Zeplan 40 mg
Lactoză monohidrat, butilhidroxianisol, acid ascorbic, acid citric monohidrat, celuloză
microcristalină, amidon pregelatinizat, stearat de magneziu, Opadry 33G26729.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Zeplan 10 mg
Cutie cu 1 blister a 14 comprimate filmate.
Cutie cu 2 blistere a câte 14 comprimate filmate.
Zeplan 20 mg
Cutie cu 1 blister a 14 comprimate filmate.
Cutie cu 2 blistere a câte 14 comprimate filmate.
Zeplan 40 mg
Cutie cu 1 blister a 14 comprimate filmate.
Cutie cu 2 blistere a câte 14 comprimate filmate.
6.6Instrucţiuni privind pregătirea produsului medicamentos în vederea administrării şi
manipularea sa
Nu sunt necesare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
GEDEON RICHTER ROMÂNIA S.A.,
Str Cuza Vodă nr. 99-105, Târgu Mureş, România
8. NUMÄ‚RUL DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE
Zeplan 10 mg
2941/2002/01-02
Zeplan 20 mg
2942/2002/01-02
Zeplan 40 mg
4484/2004/01-02
9. DATA AUTORIZÄ‚RII SAU A ULTIMEI REAUTORIZÄ‚RI
Autorizare- Iunie, 2004
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie, 2004
7
Document Outline
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
2942/2002/01-02;
4484/2004/01-02;
Prospect
ZEPLAN® 10 mg
Comprimate filmate, 10 mg
ZEPLAN® 20 mg
Comprimate filmate, 20 mg
ZEPLAN® 40 mg
Comprimate filmate, 40 mg
Compoziţie
Zeplan 10 mg
Un comprimat filmat conţine simvastatină 10 mg şi excipienţi: lactoză monohidrat, butil-
hidroxianisol, acid ascorbic, acid citric anhidru, celuloză microcristalină, amidon pregelatinizat,
stearat de magneziu, Opadry 33G24737.
Zeplan 20 mg
Un comprimat filmat conţine simvastatină 20 mg şi excipienţi: lactoză monohidrat, butil-
hidroxianisol, acid ascorbic, acid citric anhidru, celuloză microcristalină, amidon pregelatinizat,
stearat de magneziu, Opadry 39G22514.
Zeplan 40 mg
Un comprimat filmat conţine simvastatină 40 mg şi excipienţi: lactoză monohidrat, butil-
hidroxianisol, acid ascorbic, acid citric anhidru, celuloză microcristalină, amidon pregelatinizat,
stearat de magneziu, Opadry 33G26729.
Grupa farmacoterapeutică: hipolipemiante; hipocolesterolemiante şi hipotrigliceridemiante,
inhibitori ai HMG-CoA reductazei.
Indicaţii terapeutice
Cardiopatie ischemică
La pacienţii cu cardiopatie ischemică, cu nivele plasmatice ale colesterolului peste 5,5
mmol/l, Zeplan este indicat pentru:
- reducerea riscului mortalităţii;
- reducerea riscului de deces de cauză coronariană şi infarct miocardic nonletal;
- reducerea necesităţii procedurilor de revascularizare miocardică (bypass coronarian şi
angioplastie coronariană transluminală percutanată);
- încetinirea progresiei aterosclerozei coronariene, inclusiv reducerea apariţiei de leziuni
noi ÅŸi ocluzii totale.
Hiperlipidemie
Zeplan este indicat ca adjuvant al dietei pentru reducerea nivelelor crescute ale
colesterolului total, a LDL-colesterolului, apolipoproteinei B şi trigliceridelor la pacienţi cu
hipercolesterolemie primară, hipercolesterolemie familială heterozigotă sau hiperlipidemie
mixtă, atunci când răspunsul la dietă şi alte măsuri nefarmacologice este insuficient.
Simvastatina creÅŸte HDL-colesterolul ÅŸi de aceea scade raportul LDL-colesterol /HDL-colesterol
ÅŸi colesterol total/HDL-colesterol.
La fel ca pentru orice terapie hipocolesterolemiantă, la începutul tratamentului trebuie
evaluaţi toţi factorii de risc.
Hipercolesterolemia familială homozigotă
Zeplan este indicat ca adjuvant al dietei şi altor măsuri nefarmacologice de reducere a
nivelelor crescute ale colesterolului total, LDL-colesterolului şi apolipoproteinei B la pacienţi cu
hipercolesterolemie familială homozigotă, atunci când răspunsul la aceste măsuri este inadecvat.
1
Contraindicaţii
- hipersensibilitate la simvastatină sau la oricare dintre excipienţii produsului;
- afecţiuni hepatice active sau creşteri persistente inexplicabile ale transaminazelor serice;
- porfirie;
- sarcină şi alăptare (vezi 4.6.); femei la vârsta fertilă, în absenţa protecţiei adecvate prin
metode nehormonale;
- tratament concomitent cu itraconazol, ketoconazol, antiproteaze (vezi 4.5).
Precauţii
Hipertrigliceridemia
Deşi simvastatina scade nivelul trigliceridelor, aceasta nu este indicată în hiperlipidemiile
manifestate în principal prin hipertrigliceridemie (hiperlipidemii tip I, IV şi V).
Efecte hepatice
După începerea tratamentului cu Zeplan pot să apară creşteri tranzitorii minore şi
asimptomatice ale transaminazelor serice, care nu necesită întreruperea tratamentului. Nu există
dovezi că aceste modificări ar fi datorate hipersensibilizării la simvastatină. Se recomandă
efectuarea testelor hepatice la toţi pacienţii înaintea iniţierii tratamentului şi periodic în timpul
tratamentului (de ex. de două ori pe an) în primul an sau cel puţin un an după creşterea dozei.
Pacienţii care primesc doze de 80 mg simvastatină pe zi vor efectua testele trimestrial. Se acordă
atenţie specială pacienţilor cu transaminaze serice crescute, iar la aceşti pacienţi testele se repetă
frecvent. Dacă nivelul transaminazelor este în creştere, mai ales dacă depăşeşte de trei ori limita
superioară a normalului şi creşterea este persistentă, tratamentul cu Zeplan va fi întrerupt.
Zeplan va fi administrat cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi importante de
alcool etilic şi/sau au antecedente de boală hepatică. Bolile hepatice active sau transaminazele
crescute sunt contraindicaţii pentru utilizarea simvastatinei.
Evaluarea oftalmologică
În absenţa oricărui tratament medicamentos, o creştere a prevalenţei opacifierii
cristalinului în timp este previzibilă, ca rezultat al îmbătrânirii. Datele actuale nu indică vreun
efect advers al simvastatinei asupra cristalinului.
Interacţiuni
Gemfibrozil şi alţi fibraţi, niacină în doze hipolipemiante (1 g/zi). Aceste medicamente
cresc riscul apariţiei miopatiei în cazul administrării concomitente cu simvastatină, probabil
pentru că pot produce miopatie şi în cazul administrării ca monoterapie.(vezi 4.4.). Nu există
date că aceste medicamente modifică farmacocinetica simvastatinei.
Interacţiuni cu CYP3A4.
Simvastatina nu are acţiune inhibitorie asupra CYP3A4 şi, de aceea, nu afectează
concentraţiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate pe această cale. Simvastatina
reprezintă un substrat pentru CYP3A4. Inhibitorii potenţi ai CYP3A4 pot creşte riscul apariţiei
miopatiei prin creşterea concentraţiilor plasmatice ale inhibitorilor HMG-CoA reductazei. Aceste
medicamente sunt: ciclosporina, itraconazolul, ketoconazolul, eritromicina, claritromicina,
inhibitorii proteazei HIV ÅŸi nefazodona.
Sucul de grapefruit conţine unul sau mai multe componente care inhibă CYP3A4. Efectul
consumului moderat (de ex. 240 ml pe zi) este minim (creştere cu 13% a activităţii inhibitorii
asupra HMG-CoA reductazei) şi fără relevanţă clinică. Cantităţile mari (peste 1 l pe zi) trebuie
evitate pentru că produc o creştere semnificativă a activităţii inhibitorii asupra HMG-CoA
reductazei.
Digoxină
Administrarea concomitentă a simvastatinei cu digoxină produce o uşoară creştere (sub 0,3
ng/ml) a concentraţiei plasmatice a digoxinei.
Derivaţi cumarinici
Simvastatina poate potenţa efectul anticoagulantelor cumarinice. La pacienţii cu tratament
anticoagulant se va determina timpul de protrombină înaintea introducerii simvastatinei şi
frecvent la începutul tratamentului cu Zeplan, pentru a depista eventualele modificări ale
timpului de protrombină. Odată obţinut un timp de protrombină stabil, pacienţii vor fi testaţi la
2
Error : Bad color intervalele uzuale pentru un tratament anticoagulant. Dacă doza de simvastatină se modifică,
procedura iniţială trebuie repetată.
Atenţionări speciale
Efecte musculare
Simvastatina şi alţi inhibitori de HMG-CoA reductază pot produce ocazional miopatie,
manifestată prin dureri sau slăbiciune musculară însoţite de creşteri importante ale
creatinfosfokinazei (CPK) (>10 ori limita superioară normală). Rabdomioliza, cu sau fără
insuficienţă renală secundară mioglobinuriei, poate să apară rar.
Miopatia datorată interacţiunilor medicamentoase
Incidenţa şi severitatea miopatiei cresc în cazul administrării concomitente a inhibitorilor
de HMG-CoA reductază cu medicamente care pot cauza miopatie, cum sunt gemfibrozilul şi alţi
fibraţi sau niacină (acid nicotinic) administrată în doze hipolipemiante (1 g/zi).
În plus, riscul apariţiei miopatiei creşte odată cu creşterea nivelelor plasmatice ale
inhibitorilor HMG-CoA reductazei. Simvastatina şi alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei sunt
metabolizaţi prin citocromul P450 3A4 (CYP3A4). Anumite medicamente care au efect inhibitor
semnificativ la doze terapeutice asupra acestei căi metabolice pot creşte substanţial concentraţiile
plasmatice ale inhibitorilor HMG-CoA reductazei, crescând astfel riscul de apariţie a miopatiei.
Aceste medicamente sunt: ciclosporina, antifungicele derivate din azol (itraconazol ÅŸi
ketoconazol), antibioticele macrolide (eritromicina ÅŸi claritromicina), inhibitorii proteazei HIV ÅŸi
antidepresivul nefazodonă.
Măsuri generale de reducere a riscului miopatiei
Pacienţii care încep tratamentul cu Zeplan trebuie atenţionaţi asupra riscului de apariţie a
miopatiei şi a necesităţii raportării rapide a durerilor musculare inexplicabile, lentorii sau
slăbiciunii musculare. Nivelele CPK de peste 10 ori limita superioară a normalului la un pacient
cu simptome musculare inexplicabile indică miopatie. Tratamentul cu Zeplan trebuie întrerupt
dacă este suspectată sau diagnosticată o miopatie.
Pacienţii cu insuficienţă renală, de obicei apărută ca o complicaţie a diabetului zaharat, au
risc crescut de apariţie a rabdomiolizei. La aceşti pacienţi, creşterea dozei de simvastatină
necesită precauţie. De asemenea, pentru că nu există efecte nefavorabile ale întreruperii pe
termen scurt a tratamentului, Zeplan va fi întrerupt cu câteva zile înaintea intervenţiilor
chirurgicale sau când intervine un eveniment medical sau chirurgical major.
Măsuri de reducere a riscului apariţiei miopatiei datorată interacţiunilor medicamentoase
În cazul tratamentului cu Zeplan asociat cu un medicament cu potenţial de interacţiune,
medicul trebuie să aprecieze beneficiile şi riscurile potenţiale şi să monitorizeze atent pacientul,
în special în primele luni de tratament şi în perioadele următoare creşterii dozelor ambelor
medicamente. Se recomandă determinarea periodică a CPK. Administrarea concomitentă de
Zeplan cu fibraţi sau niacină trebuie evitată, deoarece beneficiile creşterii acţiunii
hipolipemiante sunt depăşite de riscul crescut de apariţie a miopatiei.
Asocierea fibraţilor sau niacinei cu doze mici de simvastatină a fost utilizată în studii
clinice de scurtă durată, fără apariţia miopatiei. Asocierea acestor medicamente cu inhibitorii de
HMG-CoA reductază produce o scădere mică a LDL-colesterolului, însă reducerea nivelelor
trigliceridelor şi creşterea HDL-colesterolului pot fi semnificative. Dacă este necesară asocierea
unuia din aceste medicamente cu Zeplan, este preferabilă niacina, care predispune la un risc mai
mic de apariţie a miopatiei.
La pacienţii trataţi cu Zeplan în asociere cu ciclosporină, fibraţi sau niacină, dozele de
simvastatină nu trebuie să depăşească 10 mg pe zi, pentru că riscul apariţiei miopatiei creşte la
doze mari. Utilizarea concomitentă de Zeplan cu itraconazol, ketoconazol, eritromicină,
claritromicină, inhibitori ai proteazei HIV sau nefazodonă nu este recomandată. Tratamentul cu
Zeplan va fi întrerupt pe durata curei cu aceste medicamente, care, de obicei, este de scurtă
durată.
Utilizarea concomitentă a altor medicamente cu efect inhibitor important asupra CYP3A4
va fi evitată, cu excepţia cazurilor când beneficiile tratamentului asociat depăşesc riscul crescut.
3
Error : Bad color Copii
Siguranţa şi eficacitatea administrării simvastatinei la copii nu au fost stabilite. Zeplan nu
este recomandat pentru uz pediatric.
Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Zeplan este contraindicat în sarcină. Ateroscleroza fiind un proces cronic, întreruperea
tratamentului cu Zeplan în timpul sarcinii poate să aibă un impact minor asupra rezultatelor
tratamentului pe termen lung al hiperlipidemiilor. În plus, colesterolul şi alţi produşi ai căii de
biosinteză a colesterolului sunt componente esenţiale ale dezvoltării fetale, inclusiv ale sintezei
steroizilor şi membranelor celulare. Datorită capacităţii inhibitorilor HMG-CoA reductazei,
inclusiv a simvastatinei, de a reduce sinteza colesterolului şi, posibil, a altor produşi ai căii de
biosinteză a colesterolului, Zeplan este contraindicat pentru utilizarea în sarcină şi la femei la
vârsta fertilă, exceptând pacientele care utilizează metode contraceptive eficiente nehormonale.
Între întreruperea tratamentului cu Zeplan şi concepţie trebuie păstrat un interval de o lună. Dacă
pacientele rămân însărcinate în timpul tratamentului, Zeplan trebuie întrerupt şi pacienta va fi
avertizată asupra riscului potenţial pentru făt.
Pentru că siguranţa administrării la gravide nu a fost stabilită şi nu există un beneficiu
aparent al terapiei cu simvastatină în sarcină, în momentul apariţiei unei sarcini tratamentul cu
Zeplan va fi oprit imediat.
Alăptarea
În lipsa datelor privind excreţia în laptele matern, Zeplan nu va fi administrat la femei care
alăptează.
Capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Nu au fost semnalate efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Doze ÅŸi mod de administrare
Zeplan se administrează oral. Pacienţii trebuie să urmeze o dietă hipocolesterolemiantă
standard înainte şi pe toată durata tratamentului cu Zeplan.
Cardiopatie ischemică
Pacienţii cu cardiopatie ischemică pot fi trataţi cu o doză iniţială de 20 mg simvastatină/zi
în priză unică, administrată seara. Ajustarea dozei, dacă este necesară, se va face la intervale de
cel puţin patru săptămâni, până la maximum 80 mg pe zi, administrate seara, în priză unică, în
funcţie de evoluţia colesterolemiei.
Dacă nivelele LDL-colesterolului scad sub 1,94 mmol/l (75 mg/dl) sau colesterolul total
scade sub 3,6 mmol/l (140 mg/dl), dozele de simvastatină trebuie reduse.
Hiperlipidemie
Doza iniţială recomandată este de 10 mg simvastatină/zi, administrată seara. Doza zilnică
este de 10 - 80 mg simvastatină/zi, în priză unică, administrată seara. Un răspuns important la
tratamentul cu Zeplan apare deja la sfârşitul primelor două săptămâni, iar răspunsul terapeutic
maxim apare după 4-6 săptămâni de tratament. Răspunsul se menţine la continuarea
tratamentului. Dacă tratamentul cu Zeplan este întrerupt, colesterolul total revine la valorile
dinaintea tratamentului. Ajustarea dozelor se face după modelul de mai sus (vezi Cardiopatie
ischemică) .
Hipercolesterolemia familială homozigotă
Dozele recomandate pentru pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă sunt de
40 mg simvastatină pe zi în priză unică, seara sau 80 mg simvastatină pe zi, în trei prize: 20 mg
dimineaţa, 20 mg la prânz şi 40 mg seara. Zeplan se utilizează asociat cu alte măsuri de
reducerea a lipidelor sau dacă astfel de tratamente nu sunt disponibile.
4
Tratament asociat
Zeplan este eficient ca monoterapie sau în asociere cu chelatori ai acizilor biliari. La
pacienţii care primesc ciclosporină, fibraţi sau niacină concomitent cu Zeplan, doza maximă de
simvastatină recomandată este de 10 mg pe zi (vezi 4.4. şi 4.5.).
Insuficienţa renală
Pentru că simvastatina nu prezintă excreţie renală semnificativă, nu este necesară
modificarea dozelor de Zeplan la pacienţii cu insuficienţă renală moderată.
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min), dacă sunt
necesare doze de peste 10 mg simvastatină pe zi, acestea vor fi administrate cu precauţie.
Vârstnici
Eficacitatea tratamentului cu simvastatină la vârstnici este similară cu cea observată la
adulţi la aceleaşi doze. Nu se constată o creştere a frecvenţei reacţiilor adverse manifestate clinic
sau paraclinic.
Copii
Nu au fost realizate studii privind eficienţa şi siguranţa administrării simvastatinei la copii.
Reacţii adverse
Zeplan este în general bine tolerat. Mai frecvent pot să apară dureri abdominale,
constipaţie şi flatulenţă. Alte reacţii adverse sunt astenia şi cefaleea.
Uneori pot să apară: greaţă, diaree, rash, dispepsie, prurit, bufeuri vasomotorii, alopecie,
somnolenţă, crampe musculare, mialgii, pancreatită, parestezii, neuropatie periferică, vărsături şi
anemie. Rareori pot apărea miopatie, rabdomioliză sau hepatită/icter. Foarte rar apare un sindrom
de hipersensibilitate, care poate fi manifestat prin: angioedem, sindrom lupoid, polimialgie
reumatică, vasculită, trombocitopenie, hipereozinofilie, VSH crescut, artrite, artralgii, urticarie,
fotosensibilitate, febră, hiperemie, dispnee, stare alterată.
Au fost raportate cazuri izolate de dermatomiozită.
Foarte rar a u fost raportate cazuri de tendinopatii, uneori complicate de ruptură.
Valori de laborator.
Rar pot să apară creşteri marcate şi persistente ale transaminazelor serice; fosfataza
alcalină şi γ-glutamil-transpeptidaza pot fi de asemenea crescute. Modificările testelor hepatice
sunt în general uşoare şi tranzitorii. O creştere a nivelului seric al fracţiunii CPK provenite din
muşchii scheletici poate să apară în cazul afectării musculare.
Supradozaj
Manifestările supradozajului simvastatinei sunt nespecifice şi pacienţii îşi revin fără
sechele. Tratamentul supradozajului constă în măsuri generale de susţinere.
Concentraţia plasmatică maximă se atinge la 1,3-2,4 ore de la ingestie.
Păstrare
A nu se utiliza după data de expirare înscrisă pe ambalaj.
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
A nu se lăsa la îndemâna copiilor.
Ambalaj
Zeplan 10 mg
Cutie cu 1 blister a 14 comprimate filmate.
Cutie cu 2 blistere a câte 14 comprimate filmate.
Zeplan 20 mg
Cutie cu 1 blister a 14 comprimate filmate.
Cutie cu 2 blistere a câte 14 comprimate filmate.
Zeplan 40 mg
Cutie cu 1 blister a 14 comprimate filmate.
Cutie cu 2 blistere a câte 14 comprimate filmate.
5
Producător
GEDEON RICHTER ROMÂNIA S.A., România
Deţinătorul Autorizaţiei de punere de piaţă
GEDEON RICHTER ROMÂNIA S.A.,
Str Cuza Vodă nr. 99-105, Târgu Mureş, România
Data ultimei verificări a prospectului
Iunie, 2004
6
Document Outline
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
Informaţii privind etichetarea
ZEPLAN® 40 mg
Comprimate filmate, 40 mg
AMBALAJ PRIMAR – blister
Denumirea produsului: ZEPLAN® 40 mg
Denumirea substanţei active, concentraţia: simvastatină, 40 mg
Seria de fabricaţie:
Data expirării:
Numele deţinătorului Autorizaţiei de punere pe piaţă/sigla:
GEDEON RICHTER ROMÂNIA S.A.
AMBALAJ SECUNDAR - cutie
Denumirea produsului: ZEPLAN® 40 mg
Denumirea substanţei active, concentraţia: simvastatină, 40 mg
Forma farmaceutică: comprimate filmate
Compoziţie: simvastatină 40 mg şi excipienţi pentru un comprimat filmat
Cantitatea pe ambalaj: 14 comprimate
Calea de administrare: orală
Seria de fabricaţie:
Data expirării:
Numele deţinătorului Autorizaţiei de punere pe piaţă/sigla:
GEDEON RICHTER ROMÂNIA S.A.
Str. Cuza Vodă, nr.99-105, Târgu Mureş, România
Menţiuni: A se citi prospectul înainte de utilizare.
A nu se lăsa la îndemâna copiilor.
A nu se utiliza după data de expirare înscrisă pe ambalaj.
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
Se eliberează sub formă de prescriptie medicală P-6L
Numărul Autorizaţiei de punere pe piaţă: 4484/2004/01
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR.4484/2004/02 Anexa 3
Informaţii privind etichetarea
ZEPLAN® 40 mg
Comprimate filmate, 40 mg
AMBALAJ PRIMAR – blister
Denumirea produsului: ZEPLAN® 40 mg
Denumirea substanţei active, concentraţia: simvastatină, 40 mg
Seria de fabricaţie:
Data expirării:
Numele deţinătorului Autorizaţiei de punere pe piaţă/sigla:
GEDEON RICHTER ROMÂNIA S.A.
AMBALAJ SECUNDAR - cutie
Denumirea produsului: ZEPLAN® 40 mg
Denumirea substanţei active, concentraţia: simvastatină, 40 mg
Forma farmaceutică: comprimate filmate
Compoziţie: simvastatină 40 mg şi excipienţi pentru un comprimat filmat
Cantitatea pe ambalaj: 28 comprimate
Calea de administrare: orală
Seria de fabricaţie:
Data expirării:
Numele deţinătorului Autorizaţiei de punere pe piaţă/sigla:
GEDEON RICHTER ROMÂNIA S.A.
Str. Cuza Vodă, nr.99-105, Târgu Mureş, România
Menţiuni: A se citi prospectul înainte de utilizare.
A nu se lăsa la îndemâna copiilor.
A nu se utiliza după data de expirare înscrisă pe ambalaj.
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
Se eliberează sub formă de prescriptie medicală P-6L
Numărul Autorizaţiei de punere pe piaţă: 4484/2004/02
Document Outline
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ
- þÿ